Fumo di sigaretta: interazioni genetica-ambiente nella Sclerosi Laterale Amiotrofica

Introduction Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease of both upper and lower motor neurons that leads to paralysis of all voluntary muscles and death usually between 3 and 5 years from the onset of symptoms. It is believed that most cases of ALS result from the concomitance of environmental and genetic factors, which can interact with each other (genetic-environment interaction, GxE). Our study investigated the effect of cigarette smoking on the risk of developing ALS with the variation of genetic predisposition. Methods In our retrospective observational study, 1887 cases, diagnosed according to the El Escorial criteria, derive from the ALS Registry of Piemonte and Valle d'Aosta (PARALS) and 841 controls from the HYPERGENE study. We collected a complete medical history of the cases and divided them into smokers (active and ex-smokers considered as a single group to obtain statistical power) and non-smokers. After identifying 168 SNPs (single nucleotide polymorphism), we calculated the genetic risk score for each individual in our cohort; a p value <0.05 was considered statistically significant. A logistic regression model was constructed. The PRS was transformed into its Z-score and discretized based on its tertiles. We calculated the exponential of the sum of the respective beta values related to the interaction factor between smoking and PRS tertiles. Results The baseline model without interactions confirmed that being an active or former smoker was associated with an increased risk of developing ALS (odds ratio, OR = 2.26, 95% CI 1.88, 2, 71, p < 0.001). The model including interactions revealed that the OR of smoking among patients in the lowest tertile of PRS was 1.84 (95% CI 1.36-2.50), the risk increased to 2.11 (95% CI 1.55-2.89) in the intermediate tertile and to 3.01 (95 % CI 2.16-4.20) among patients in the highest PRS tertile. Discussion Our findings suggest that genetic predisposition acts as a modifier of the effect of smoking status on ALS risk, since smoking patients with a high PRS had a higher risk of developing ALS than nonsmokers and smokers with a lower genetic predisposition. The interaction pattern implies a biological interaction and should be further explored, by describing more accurately smoking exposure and stratifying by gender. There are few works in the literature investigating GxE in ALS, none of which including smoking as an environmental risk factor. Conclusion The final goal of GxE research in ALS is the primary prevention of the disease in genetically susceptible individuals when exposed to certain environmental factors. In a not too far future, everyone could know their own genetic profile and the awareness that some exposures, like cigarette smoking, could increase the risk of developing dramatic pathologies, such as ALS, would lead individuals to change their habits and researchers to investigate the underlying biological reasons.

Introduzione La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa dei motoneuroni sia superiori sia inferiori che porta alla paralisi di tutti i muscoli volontari e alla morte solitamente tra i 3 e i 5 anni dall’esordio dei sintomi. Si ritiene che la maggior parte dei casi di SLA derivi dalla concomitanza di fattori ambientali e genetici, che possono interagire tra di loro (interazione genetica-ambiente, GxE). Il nostro studio ha indagato l’effetto del fumo di sigaretta sul rischio di sviluppare la SLA al variare della predisposizione genetica. Metodi Nel nostro studio osservazionale retrospettivo i 1887 casi, diagnosticati secondo i criteri di El Escorial, provengono dal Registro SLA del Piemonte e Valle d’Aosta (PARALS) e gli 841 controlli dallo studio HYPERGENE. Abbiamo raccolto un’anamnesi completa dei casi e li abbiamo suddivisi in fumatori (attivi ed ex fumatori considerati come gruppo unico per ottenere potere statistico) e non fumatori. Dopo aver identificato 168 SNPs (single nucleotide polymorphism), abbiamo calcolato il punteggio di rischio genetico per ciascun individuo della nostra coorte; un valore p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. È stato costruito un modello di regressione logistica. Il PRS è stato trasformato nel suo punteggio Z e discretizzato in base ai suoi terzili. Abbiamo calcolato l'esponenziale della somma dei rispettivi valori beta del fattore di interazione tra fumo e terzili di PRS. Risultati Il modello di base che non includeva le interazioni ha confermato che essere un fumatore attivo o un ex fumatore era associato a un aumento del rischio di sviluppare la SLA (odds ratio, OR = 2,26, IC 95% 1,88, 2,71, p <0,001). Il modello che includeva le interazioni ha rivelato che l’OR del fumo tra i pazienti nel terzile inferiore della PRS era 1,84 (IC 95% 1,36-2,50), il rischio aumentava a 2,11 (IC 95% 1,55-2,89) nel terzile intermedio e a 3,01 (95 % CI 2,16-4,20) tra i pazienti nel terzile PRS più elevato. Discussione I nostri risultati suggeriscono che la predisposizione genetica agisce come un modificatore dell’effetto dello stato di fumatore sul rischio di SLA, dato che i pazienti fumatori con un PRS elevato avevano un rischio maggiore di sviluppare la SLA rispetto ai non fumatori e ai fumatori con una predisposizione genetica inferiore. Il modello di interazione sottintende un’interazione biologica e dovrebbe essere ulteriormente esplorato, descrivendo più accuratamente l’esposizione al fumo e stratificando per genere. In letteratura sono presenti pochi lavori che indaghino GxE nella SLA, nessuno dei quali comprendente il fumo come fattore di rischio ambientale. Conclusione L'obiettivo finale della ricerca GxE nella SLA è la prevenzione primaria dello sviluppo della malattia in individui geneticamente suscettibili quando sottoposti a determinati fattori ambientali. In un futuro non troppo lontano ciascuno potrebbe conoscere il proprio profilo genetico e la consapevolezza che alcune esposizioni ambientali, come il fumo di sigaretta, potrebbero aumentare il rischio di sviluppare patologie drammatiche, come la SLA, porterebbe gli individui a modificare le proprie abitudini e i ricercatori a indagarne le ragioni biologiche sottostanti. ​