nuovi approcci in sintesi organica: ottimizzazione della sintesi di amminofosfonati in mulino planetario e sintesi di Sorafenib in reattore a flusso.

In recent decades chemistry has moved towards new green and eco-sustainable synthetic approaches impact on all levels. The use of unconventional techniques in the synthesis of molecules of pharmaceutical interest is nowadays a real necessity. Described are two different synthetic pathways that have been used for this reason, the Synthesis methodologies based on mechanochemistry and flow chemistry for the preparation of pharmaceutical active molecules. The Kabachnik Fields reaction for the production of alpha-aminophosphonates was exploited in mechanochemistry. A series of different aromatic amines, variously substituted benzaldehyde on the benzene ring and diethylphosphite were used as reagents for multicomponent solvent-free synthesis. The optimization of the synthetic protocol was studied by varying reaction time, rotations per minute, number of spheres and concentration of reagents. The effectiveness of the mechanical force exerted by 1500 2 mm spheres and 500 5 mm stainless steel spheres in the conversion of reagents has been demonstrated into the desired products in Z minutes at W rpm per minute. Following, along the research group of prof. Paul Watts at the Nelson Mandela University in Port Elizabeth (RSA), flow chemistry was used as a promising strategy in the synthesis of Sorafenib, an anti-cancer drug. The use of flow micro-volumes allows to maximize heat exchange, lower the reaction times and link different steps of a synthetic scheme without having to isolate the obtained intermediates, sometimes toxic. The trifluoromethylation reaction of 4-chloro-3-iodine-benzoic acid and 4-chloro-2-iodine-benzoic acid represents the first synthesis step of Sorafenib. In order to obtain such synthetic intermediates, several attempts have been undertaken comparing conventional techniques and flow chemistry. The use of different reaction and temperature times were tested. A careful study was conducted for the isolation and characterization of the products obtained. The work was conducted with the clear aim of promoting research and the use of innovative synthetic protocols in full respect of the environment and human health.

Negli ultimi decenni la chimica si sta spingendo verso lo sviluppo di processi ad impatto ambientale sempre più basso. L'utilizzo di tecniche non convenzionali nella sintesi di molecole di interesse farmaceutico, rappresenta oggigiorno una reale necessità. A tal proposito, in questo lavoro sono state utilizzate metodologie di sintesi basate sulla meccanochimica e sulla chimica in flusso per la preparazione di molecole farmaceuticamente attive, mediante l'utilizzo di due differenti percorsi sintetici. In meccanochimica è stata sfruttata la reazione di Kabachnik Fields per la produzione di alfa-amminofosfonati. Una serie di differenti ammine aromatiche, benzaldeidi variamente sostituite sull'anello benzenico e il dietilfosfito sono stati utilizzati come reagenti per la sintesi solvent-free multicomponente. L'ottimizzazione del protocollo sintetico è stata studiata variando tempo di reazione, rotazioni al minuto, numero di sfere e concentrazione dei reagenti. L'efficacia della forza meccanica esercitata da 1500 sfere da 2 mm e Y sfere da 500 mm in acciaio inossidabile nella conversione dei reagenti nei prodotti desiderati in Z minuti a W rpm al minuto è stata dimostrata. Successivamente, affiancando il gruppo di ricerca del prof. Paul Watts alla ¿Nelson Mandela University¿ di Port Elizabeth (RSA), la chimica in flusso è stata utilizzata come promettente strategia nella sintesi del Sorafenib, farmaco anticancerogeno. L'utilizzo di microvolumi in flusso consente di massimizzare gli scambi di calore, abbassare i tempi di reazione e concatenare diversi passaggi di uno schema sintetico senza dover isolare di volta in volta gli intermedi ottenuti, talvolta tossici. La reazione di trifluorometilazione dell'acido 4-cloro-3-iodio-benzoico e dell'acido 4-cloro-2-iodio-benzoico rappresenta il primo step di sintesi del Sorafenib. Al fine di ottenere tali intermedi sintetici, diversi tentativi sono stati intrapresi paragonando tecniche convenzionali e la chimica in flusso. L'utilizzo di differenti tempi di reazione e temperatura sono stati studiati e un attento studio è stato condotto per l'isolamento e la caratterizzazione dei prodotti ottenuti. Il lavoro è stato condotto con il chiaro scopo di promuovere la ricerca e l'utilizzo di protocolli sintetici innovativi nel pieno rispetto dell'ambiente e della salute umana.