Photoredox activation of boronic acids with organic photocatalyst and pyridine N-oxide for the synthesis of alkylated pyridines

During the last decade, photoredox catalysis has witnessed increasing interest and has come to the forefront in organic chemistry as a powerful and green strategy for the activation of small molecules. The ability of metal photocatalysts or organic dyes to convert visible light into chemical energy gives the possibility of generating reactive radical species through a single electron transfer (SET) process. These reactive species can then undergo further transformations, enabling the construction of otherwise difficult carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. It has been recently demonstrated that it is possible to photochemically generate carbon radicals not only from commonly used trifluoroborate salts, which pose solubility issues, but also from boronic acids and esters through Lewis base activation, but this pathway still remains underexplored. In this project, boronic acids were activated towards single electron oxidation by means of pyridine N-oxide. The generated radicals were successfully trapped by 2-vinyl pyridine, thus generating alkyl pyridines through a redox-neutral mechanism. The reaction was found to be feasible with a recently developed organic dye (4CzIPN). This led to the possibility of shifting from the use of commonly employed metal photocatalysts to less expensive and readily available organic dyes. With the optimised conditions in hand, the scope of the reaction was also investigated. This method allowed for the generation of primary, secondary and aryl radicals from the corresponding boronic acids, thus obtaining the generation of differently functionalised alkyl pyridines. The developed photochemical coupling reaction represents a valid alternative for the construction of alkyl pyridines. Indeed, mild conditions (room temperature and blue light irradiation) instead of toxic reagents and harsh conditions are required to generate radical species. Future implementation of the method can lead to the generation of chiral alkyl pyridines starting from prochiral vinyl pyridines. In fact, their activation and the enantioselective protonation of reaction intermediate can be achieved through the use of chiral acids. Despite being performed in batch in this project, flow reactors can be employed for further optimisation of the same reaction, thus rendering the transformation faster, more efficient and applicable in industrial processes.

Nell'ultimo decennio, si è osservato un crescente interesse per la fotocatalisi, metodica che risulta essere efficiente e green per la funzionalizzazione di molecole a basso peso molecolare. Sia catalizzatori metallici, sia coloranti organici possono convertire la luce visibile in energia chimica, portando alla formazione di specie radicaliche altamente reattive in seguito al trasferimento di un singolo elettrone. Le specie radicaliche possono quindi andare incontro ad ulteriori trasformazioni, permettendo di formare legami carbonio-carbonio o carbonio-eteroatomo altrimenti complessi da ottenere. E' stato di recente dimostrato che è possibile generare specie radicaliche a partire da acidi boronici e dagli esteri da essi derivati. L'attivazione di entrambe le specie è ottenuta grazie all'aggiunta di una base di Lewis. Questa strategia è stata tuttavia finora poco sfruttata. In questo progetto, gli acidi boronici sono stati attivati per mezzo della piridina N-ossido affinché fosse possibile ottenerne l'ossidazione grazie al trasferimento di un singolo elettrone. La formazione di alchilpiridine è stata quindi ottenuta attraverso un meccanismo di reazione prima radicalico, quindi ionico, utilizzando la 2-vinilpiridina come trappola radicalica. In particolare, un catalizzatore organico sviluppato di recente (4CzIPN) ha permesso di ottenere buoni risultati. E' stato quindi deciso di impiegare tale catalizzatore in sostituzione ai più comunemente utilizzati catalizzatori metallici. Rispetto a questi ultimi, i coloranti organici sono meno costosi e sono inoltre facilmente sintetizzabili. Stabilite le condizioni ottimali con cui effettuare la reazione, un ampio range di alchilpiridine è stato sintetizzato. E' risultato infatti possibile generare radicali primari, secondari e arilici dai corrispondenti acidi boronici. Tale metodo rappresenta una valida alternativa per la sintesi di alchilpiridine variamente funzionalizzate. Non vengono infatti utilizzate condizioni estreme o reagenti tossici per la generazione di specie radicaliche, le reazioni vengono bensì condotte a temperatura ambiente e irradiate con luce blu. Sviluppi futuri di tale metodo potrebbero consentire l'ottenimento di alchilpiridine chirali, partendo da vinilpiridine prochirali e sfruttando l'attivazione delle stesse e la successiva protonazione dell'anione intermedio per mezzo di acidi chirali. Inoltre, benché in questo progetto l'ottimizzazione della reazione sia stata effettuata in batch, la reazione potrà essere in seguito condotta in flow, in modo da renderla più rapida, efficiente e applicabile a processi industriali.