Studio prospettico di una coorte di pazienti affetti da carcinoma corticosurrenalico a basso-intermedio rischio di recidiva dopo intervento chirurgico.

ABSTRACT Introduction: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive endocrine neoplasia characterized by a dismal prognosis. Treatment of ACC is based on surgery that is usually the first and the main therapeutic strategy; however, many ACC patients suffer tumor recurrence. In order to prevent this event, attempts to develop an adjuvant therapy have been made. Evidence on the efficacy of post-operative use of mitotane in ACC patients remains controversial. No predictors of response are available. The aim of the study is to assess whether adjuvant mitotane treatment may prolong recurrence free survival in patients with low-intermediate risk of recurrence with non-metastatic ACC following complete resection and whether it may prolong overall survival. Design and methods: We included 95 patients recruited at different international centers with the following criteria in this study: histologically confirmed diagnosis of ACC after 2008 in Italian centers and after 2011 from abroad; microscopically complete resection; stage I-III ACC according to the ENSAT classification, ki-67 ≤10%, Weiss score 3; age ≥ 18 years and ECOG performance status 0-2. 53 patients were treated with adjuvant mitotane and 42 patients were left untreated following surgery. Univariate and multivariate analysis allowed us to assess a number of potential predictive factors of recurrence and death. Results: The mitotane- treated group did not show a different risk of recurrence than the non-treated group (HR 0.97; 95%CI 0.37-2.51; p=0.949). The same results have been found for the risk of death (HR 0.99; 95%CI 0.20-4.92; P=0.988). Univariate analysis show that stage at diagnosis, tumor dimension, Weiss score, mitotic count and ki-67 are predictive factors of recurrence. In multivariate analysis, ki-67 remains as predictor after adjustment for a range of covariates. Stage and mitotic count confer a higher risk of death. Mitotane treatment is not a prognostic factor of either RFS (HR 0.44, 95%CI: 0.12-1.62, p=0.215) or OS (HR 0.44, 95%CI: 0.04-5.27, p=0.52). Conclusions: The results of this study do not support adjuvant mitotane treatment for ACC in patients at low or intermediate risk of recurrence following radical extirpation of the tumor. As a consequence, mitotane as an adjuvant treatment should not be offered routinely to all patients. Patients at low risk of recurrence can avoid this cumbersome and potentially toxic treatment with a positive impact on their quality of life and costs incurred by the health care system.

ABSTRACT Introduzione: Il carcinoma corticosurrenalico (CCS) è una neoplasia endocrina rara ed aggressiva caratterizzata da una prognosi infausta. La prima opzione terapeutica e l’unica con intento curativo è quella chirurgica; nonostante ciò, la maggior parte dei pazienti va incontro a recidiva. Per prevenire questo evento si è tentato di sviluppare una terapia adiuvante. Le evidenze a favore dell’uso post-operatorio di mitotane si esprimono a favore di esso nei pazienti ad alto rischio di recidiva, mentre rimangono controverse nei pazienti a basso-intermedio rischio di recidiva; inoltre non sono disponibili predittori di risposta. Il presente lavoro ha l’obiettivo di valutare se il trattamento con mitotane possa portare ad un allungamento della sopravvivenza libera da recidiva e della sopravvivenza globale in pazienti a basso-intermedio rischio di recidiva affetti da CCS non metastatico dopo resezione chirurgica completa. Materiali e metodi: Sono stati selezionati 95 pazienti reclutati in diversi centri internazionali con: diagnosi di CCS confermata istologicamente dopo il 2008 nei centri italiani e dopo il 2011 nei centri non italiani; resezione completa della lesione; Stadio I-III di CCS (secondo la classificazione ENSAT); ki-67 ≤10%; Weiss score ≥ 3; età alla diagnosi ≥ 18; ECOG performance status 0-2. Di questi, 53 sono stati trattati con mitotane adiuvante e 42 sono stati seguiti al follow-up dopo la chirurgia. Si è valutata la differenza di RFS e OS tra i pazienti in trattamento e i pazienti in osservazione. Si sono inoltre valutati un numero di potenziali fattori predittivi di recidiva e morte grazie ad analisi univariate e multivariate. Risultati: Non sono state trovate differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da recidiva tra il gruppo di pazienti in trattamento adiuvante con mitotane (HR 0.97; 95%CI 0.37-2.51; p=0.949) ed il gruppo in osservazione. Lo stesso è stato riscontrato per la sopravvivenza globale (HR 0.99; 95%CI 0.20-4.92; P=0.988). Lo stadio alla diagnosi, la dimensione della massa, il Weiss score, la conta mitotica e il ki-67 si sono rivelati fattori predittivi di ricorrenza alle analisi univariate, e il ki-67 anche dopo aggiustamento delle covariate (p=0.039). Lo stadio e la conta mitotica sono inoltre risultati statisticamente significativi come fattori predittivi per la sopravvivenza globale. Aggiustando le curve di sopravvivenza per i fattori prognostici, si è potuto osservare come il trattamento con mitotane in adiuvante non abbia portato ad un miglioramento della RFS (HR 0.44, 95%CI: 0.12-1.62, p=0.215), lo stesso per l’OS (HR 0.44, 95%CI: 0.04-5.27, p=0.52). Conclusioni: Da questo studio si può assumere come la terapia adiuvante con mitotane non abbia mostrato un beneficio né nel ridurre la recidiva tumorale né nel ridurre la sopravvivenza globale in pazienti con CCS considerati a basso-intermedio rischio di recidiva dopo l’intervento chirurgico. Pertanto, il mitotane come trattamento adiuvante non dovrebbe essere offerto di routine a tutti i pazienti a seguito della chirurgia radicale: i pazienti a basso rischio possono evitare l’utilizzo di questo farmaco, che risulta di difficile gestione ed è potenzialmente accompagnato da effetti tossici, con una positiva ricaduta sulla loro qualità di vita e sui costi sanitari.