Safety and preliminary effectiveness of autologus cell therapy in refractory ischemic cardiomyopathy: the RECARDIO Trial Background An increasing subset of patients with advanced coronary artery disease not eligible for percutaneous or surgical revascularization exhibits severe ischemia and symptoms of angina despite optimal medical therapy. For these patients, cell therapy is emerging as a promising therapeutic option. In particular, bone marrow (BM)-derived progenitors, such as CD133+ stem cells, have been proposed as an advanced therapy medicinal product (ATMP), based on their ability to contribute to neovascularization. Purpose The Phase I/II RECARDIO trial investigated whether the endocavitary injection of autologous BM-derived ATMP-CD133 is safe and can reverse symptoms myocardial ischemia in patients with no-option refractory angina and left ventricular (LV) dysfunction. Moreover we investigated the existence of a correlation between clinical outcomes and angiogenic capacity of the cells administered. Methods Patients eligible showed: (I) severe angina (CCS III/IV) despite optimal medical therapy; (II) LV ejection fraction <45%; (III) reversible ischemia (>10% of LV surface) as assessed by single-photon emission computed tomography (SPECT). Enrolled subjects were allocated to standard of care (n=11) or treatment (n=9) with fluoroscopy-based percutaneous transendocardial delivery of CD133+ stem cells into target LV ischemic aeras. Both groups have been evaluated at 6 and 12 months for efficacy and safety endpoints respectively. The angiogenic capacity of the cells has been evaluated by measuring the concentration of cytokines/chemokines released and testing the endothelial differentiation of the cells. Results A mean of 12 fluoroscopy-based transendocardial injections of ATMP-CD133 were successfully accomplished without periprocedural complications. No early or 1-year serious adverse events (SAEs) were observed. After 6 month follow-up, myocardial perfusion at SPECT was significantly ameliorated in terms of summed stress score (SSS) and summed difference score (SDS) change between baseline and 6- months in treated vs controls (p<0.05). Similarly, CCS angina score significantly improved at baseline vs. follow-up in treated patients (p<0.0001) but not in controls. The change in CCS class was significantly greater in treated vs control patients (p<0.01). The analysis of the angiogenic capacity showed a positive correlation between the improvement of the summed stress score (SSS) and the release of the pro-angiogenic cytokine Hu-PDGFbb (p=0.005), and a negative correlation with the release of the pro-inflammatory cytokine Hu-MIP1b (p=0.006). Furthermore the improvement of the summed stress score (SSS) is correlated to the expression of the endothelial marker KDR (p=0.03) at 7 days of culture. Conclusions The RECARDIO trial has demonstrated that the percutaneous trans-endocardic administration of CD133+ stem cells is safe and beneficial in terms of clinical and perfusion outcomes in patients with refractory ischemic cardiomyopathy and left ventricular dysfunction. Moreover we proved the existence of a correlation between perfusional outcomes and angiogenic capacity of the cells administered. For this reason, this therapeutic strategy is worth to be tested in larger studies.
Studio controllato di sicurezza e preliminare efficacia di terapia cellulare autologa nella cardiomiopatia ischemica refrattaria: il RECARDIO Trial Background Un numero crescente di pazienti affetti da coronaropatia avanzata non eleggibile a procedure di rivascolarizzazione percutanea o chirurgica mostra i segni di una severa ischemia ed una sintomatologia anginosa nonostante una terapia medica ottimale. Per questi pazienti la terapia cellulare sta emergendo come un'opzione terapeutica promettente. In particolare, le cellule staminali di origine midollare, tra cui le cellule staminali CD133+, sono state proposte come presidio terapeutico avanzato (advanced therapy medicinal product - ATMP) sulla base della loro capacità di indurre un processo vasculogenico nel miocardio. Scopo Lo studio RECARDIO di fase I/II si propone di valutare la sicurezza l'efficacia preliminare della somministrazione percutanea trans-endocardica di cellule staminali CD133+ in pazienti affetti da angina refrattaria non eleggibile a rivascolarizzazione coronarica percutanea o chirurgica e associata a disfunzione ventricolare sinistra. Inoltre è stata valutata l'esistenza di una correlazione tra gli outcomes osservati e la capacità angiogenica delle cellule somministrate. Metodi I pazienti arruolati presentavano: (I) una severa sintomatologia anginosa (CCS III/IV) nonostante una terapia medica ottimale; (II) una frazione d'eiezione (FE) <45%; (III) una significativa area ventricolare sinistra di ischemia inducibile (>10% superficie) alla tomoscintigrafia miocardica (SPECT). I pazienti arruolati sono stati allocati al gruppo di controllo (n=11) o al gruppo di trattamento (n=9) con somministrazione percutanea trans-endocardica di cellule staminali CD133+ nelle aree target di ischemia del ventricolo sinistro. Entrambi i gruppi sono stati rivalutati a 6 e 12 mesi per determinare rispettivamente l'efficacia preliminare e la sicurezza del trattamento. La capacità angiogenica delle cellule è stata valutata misurando la concentrazione delle citochine/chemochine rilasciate e valutando la capacità di differenziamento endoteliale delle cellule. Risultati È stata eseguita con successo una media di 12 somministrazioni percutanee trans-endocardiche di ATMP-CD133 in guida fluoroscopica per paziente senza evidenziare complicanze peri-procedurali. Inoltre non sono stati osservati eventi avversi seri precoci o a 1 anno. Al follow-up a 6 mesi la perfusione miocardica alla SPECT è risultata significativamente migliorata in termini di variazione del summed stress score (SSS) e del summed difference score (SDS) nei pazienti trattati rispetto ai controlli (p<0.05). Analogamente la classe anginosa Canadian (CCS) è migliorata significativamente al follow-up nei pazienti trattati (p<0.0001) ma non nei controlli. La variazione di classe anginosa è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati rispetto ai controlli (p<0.01). Le analisi di capacità angiogenica effettuate hanno evidenziato una correlazione lineare positiva statisticamente significativa tra i miglioramenti scintigrafici del SSS e il rilascio della citochina pro-angiogenica Hu-PDGFbb (p=0.005) ed una correlazione lineare negativa statisticamente significativa con la citochina pro-infiammatoria Hu-MIP1b (p=0.006). Inoltre, l'incremento del SSS è risultato statisticamente correlato all'espressione del marcatore endoteliale KDR a 7 giorni di coltura (p=0.03). Conclusioni Il RECARDIO Trial ha dimostrato che la s
Studio controllato di sicurezza e preliminare efficacia di terapia cellulare autologa nella cardiomiopatia ischemica refrattaria: il RECARDIO Trial
DORONZO, MATTIA PAOLO
2016/2017
Abstract
Studio controllato di sicurezza e preliminare efficacia di terapia cellulare autologa nella cardiomiopatia ischemica refrattaria: il RECARDIO Trial Background Un numero crescente di pazienti affetti da coronaropatia avanzata non eleggibile a procedure di rivascolarizzazione percutanea o chirurgica mostra i segni di una severa ischemia ed una sintomatologia anginosa nonostante una terapia medica ottimale. Per questi pazienti la terapia cellulare sta emergendo come un'opzione terapeutica promettente. In particolare, le cellule staminali di origine midollare, tra cui le cellule staminali CD133+, sono state proposte come presidio terapeutico avanzato (advanced therapy medicinal product - ATMP) sulla base della loro capacità di indurre un processo vasculogenico nel miocardio. Scopo Lo studio RECARDIO di fase I/II si propone di valutare la sicurezza l'efficacia preliminare della somministrazione percutanea trans-endocardica di cellule staminali CD133+ in pazienti affetti da angina refrattaria non eleggibile a rivascolarizzazione coronarica percutanea o chirurgica e associata a disfunzione ventricolare sinistra. Inoltre è stata valutata l'esistenza di una correlazione tra gli outcomes osservati e la capacità angiogenica delle cellule somministrate. Metodi I pazienti arruolati presentavano: (I) una severa sintomatologia anginosa (CCS III/IV) nonostante una terapia medica ottimale; (II) una frazione d'eiezione (FE) <45%; (III) una significativa area ventricolare sinistra di ischemia inducibile (>10% superficie) alla tomoscintigrafia miocardica (SPECT). I pazienti arruolati sono stati allocati al gruppo di controllo (n=11) o al gruppo di trattamento (n=9) con somministrazione percutanea trans-endocardica di cellule staminali CD133+ nelle aree target di ischemia del ventricolo sinistro. Entrambi i gruppi sono stati rivalutati a 6 e 12 mesi per determinare rispettivamente l'efficacia preliminare e la sicurezza del trattamento. La capacità angiogenica delle cellule è stata valutata misurando la concentrazione delle citochine/chemochine rilasciate e valutando la capacità di differenziamento endoteliale delle cellule. Risultati È stata eseguita con successo una media di 12 somministrazioni percutanee trans-endocardiche di ATMP-CD133 in guida fluoroscopica per paziente senza evidenziare complicanze peri-procedurali. Inoltre non sono stati osservati eventi avversi seri precoci o a 1 anno. Al follow-up a 6 mesi la perfusione miocardica alla SPECT è risultata significativamente migliorata in termini di variazione del summed stress score (SSS) e del summed difference score (SDS) nei pazienti trattati rispetto ai controlli (p<0.05). Analogamente la classe anginosa Canadian (CCS) è migliorata significativamente al follow-up nei pazienti trattati (p<0.0001) ma non nei controlli. La variazione di classe anginosa è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati rispetto ai controlli (p<0.01). Le analisi di capacità angiogenica effettuate hanno evidenziato una correlazione lineare positiva statisticamente significativa tra i miglioramenti scintigrafici del SSS e il rilascio della citochina pro-angiogenica Hu-PDGFbb (p=0.005) ed una correlazione lineare negativa statisticamente significativa con la citochina pro-infiammatoria Hu-MIP1b (p=0.006). Inoltre, l'incremento del SSS è risultato statisticamente correlato all'espressione del marcatore endoteliale KDR a 7 giorni di coltura (p=0.03). Conclusioni Il RECARDIO Trial ha dimostrato che la s| File | Dimensione | Formato | |
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