Progettazione, sintesi e studi di stabilità idrolitica di una serie di derivati NO-donatori di Gemcitabina

La gemcitabina (GCB) è il farmaco di elezione nella terapia dell'adenocarcinoma pancreatico (PDAC), il tumore maligno umano più aggressivo ed uno dei pochi con tasso di mortalità che si avvicina al 100%.[1] Purtroppo il trattamento sviluppa meccanismi di resistenza, principalmente per sovraespressione nelle membrane delle cellule neoplastiche di trasportatori ABC (ATP Binding Cassette), pompe di efflusso in grado di ridurre le concentrazioni intracellulari di diversi farmaci strutturalmente non correlati estrudendoli dal citoplasma. Recenti studi hanno documentato come l'ossido nitrico (NO) sia coinvolto nei meccanismi di crescita tumorale e di resistenza ai chemioterapici. Importante mediatore fisiologico implicato in numerose funzioni biologiche, l'NO sarebbe in grado di superare il problema della MDR (MultiDrug Resistance), una forma di resistenza nei confronti di farmaci antitumorali con differenti strutture e meccanismi d'azione. In seguito alla reazione con specie radicaliche dell'ossigeno, l'NO può formare specie secondarie come il perossinitrito (ONOO-). Tramite nitrazione dei residui di tirosina delle proteine ABC, ONOO- è capace di inattivare i trasportatori, bloccando il trasporto extracellulare da essi mediato e permettendo il mantenimento delle concentrazioni terapeutiche intracellulari di chemioterapici. Per ovviare il problema della MDR nel PDAC si è pensato di progettare molecole dove il residuo di GCB è stato coniugato con raggruppamenti NO-donatori. Precedenti studi sulla doxorubicina (DOXO) coniugata ad una porzione NO-donatrice avevano infatti portato a buoni risultati nel superare la resistenza: grazie alla loro proprietà di rilasciare NO, le DOXO coniugate con esteri nitrici sono state meno estruse, più accumulate e più citotossiche nelle cellule farmacoresistenti.[2] In questo lavoro di tesi sono stati quindi progettati e sintetizzati i derivati di GCB portanti raggruppamenti di esteri nitrici. La stabilità dei composti ottenuti è stata studiata in PBS e siero umano tramite HPLC. I prodotti ottenuti sono attualmente oggetto di test biologici in vitro per valutare la loro attività antitumorale. [1] Birhanua G., Javar H. A. e Seyedjafari E. et al., «Nanotechnology for delivery of gemcitabine to treat pancreatic cancer,» Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 88, pp. 635-643, 2017. [2] Pedrini I., Gazzano E. e Chegaev K. et al., «Liposomal Nitrooxy-Doxorubicin: One Step over Caelyx in DrugResistant,» Molecular Pharmaceutics, vol. 11(9), p. 3068¿3079, 2014.