Trastuzumab e tumore della mammella: stato attuale e sviluppi

Trastuzumab is a recombinant humanized monoclonal antibody (mAb) of the IgG1 type directed against the extracellular domain of the growth factor receptor HER2 [1] and acts by inhibiting the proliferation and survival of HER2-dependent tumours. It is indicated for patients with invasive breast cancer that overexpresses HER2. [2] HER2 overexpression is therefore associated with a poor prognosis, including early recurrence and metastatic disease in breast cancer. [1] Indeed, its abnormal expression leads to a cascade of constitutive activation of downstream signalling pathways (PI3K/AKT and RAS/MEK/MAPK) that promote survival and uncontrolled tumour cell proliferation. The studies thus led to the development and in 1998 to the approval by the FDA of trastuzumab, the first mAb entered in therapy for the treatment of solid tumours. [3] [4] There are several possible mechanisms utilized by trastuzumab in order to reduce the intracellular signalling: inhibition of HER2 extracellular domain loss, inhibition of receptor dimerization, immune activation, increased endocytic receptor destruction. [2] A phase III study evaluated the efficacy and safety of trastuzumab in women with progressive metastatic breast cancer that overexpressed HER2, demonstrating a survival advantage in combination therapy based on trastuzumab (anthracycline, cyclophoshamide and trastuzumab/paclitaxel and trastuzumab). The most concerning adverse effect was cardiac dysfunction (cardiotoxicity). Despite the researchers' recommendations regarding this adverse reaction, the results of this study indicate that trastuzumab added to conventional chemotherapy, increase survival of patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2. [5] However, despite the excellent results obtained, patients can develop resistance to trastuzumab, probably multifactorial resistance. Among the most intensely studied general mechanisms we can found: inhibition of trastuzumab-HER2 binding, upregulation of HER2 downstream signalling pathways, signalling through alternate pathways and failure to trigger immune-mediated mechanisms to destroy tumour cell. [6] As a result of the considerable number of patients who develop therapeutic resistance and disease relapse, over the years other anti-HER2 mAbs with different mechanisms of action have been developed, such as pertuzumab and margetuximab. [3] Another strategy is to use tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as lapatinib and tucatinib, that are small molecules that have as therapeutic target the intracellular catalytic kinase domain of HER2. [3] The new class of drugs, developed in the last ten years and that is rapidly emerging as a highly effective treatment for solid tumours is, however, that of drug-antibody conjugates (ADCs), such as trastuzumab-emtansine (T-DM1) and trastuzumab-deruxtecan (T-Dxd), which combine conventional chemotherapy with highly selective targeted mAbs. [7] Also, in recent years trastuzumab biosimilars drugs have had a considerable development, and they may could contribute not only from a clinical point of view, but also from an economic aspect linked to the treatment of cancer. [8] Finally, among the new generation therapies related to trastuzumab, still being studied, advances in antibody biology and engineering could lead to the development of bispecific antibodies. [3]

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato ricombinante del tipo IgG1 diretto contro il dominio extracellulare del recettore per il fattore di crescita HER2 [1] e agisce inibendo la proliferazione e la sopravvicenza dei tumori HER2 dipendenti. È indicato per i pazienti con carcinoma mammario invasivo che sovraesprime HER2. [2] La sovraespressione di HER2 è associata ad una prognosi sfavorevole, inclusa la recidiva precoce e la malattia metastatica nel carcinoma mammario. [1] La sua eccessiva espressione, infatti, porta ad una cascata di attivazione costitutiva delle vie di segnalazione a valle (PI3K/AKT e RAS/MEK/MAPK) che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali. Gli studi hanno così portato allo sviluppo e nel 1998 all'approvazione da parte della FDA di trastuzumab, primo mAb entrato in terapia nel trattamento dei tumori solidi. [3] [4] Alla base dell'attività di riduzione della segnalazione mediata da trastuzumab, vi sono diversi possibili meccanismi, tra cui: inibizione della perdita del dominio extracellulare di HER2, inibizione della dimerizzazione del recettore, attivazione immunitaria, aumento della distruzione endocitaria del recettore. [2] Uno studio di fase III ha valutato l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab, in donne con carcinoma mammario metastatico progressivo che sovraesprimeva HER2, dimostrando un vantaggio di sopravvivenza nella terapia di combinazione a base di trastuzumab (antraciclina, ciclofosfamide e trastuzumab / paclitaxel e trastuzumab). L'effetto avverso più preoccupante è stata la disfunzione cardiaca (cardiotossicità). Nonostante le raccomandazioni dei ricercatori in merito a tale reazione avversa, i risultati di questo studio indicano che il trastuzumab, quando aggiunto alla chemioterapia convenzionale, può apportare benefici nei pazienti con carcinoma mammario metastatico che sovraesprime HER2. [5] Nonostante gli ottimi risultati ottenuti, i pazienti possono però sviluppare resistenza a trastuzumab, resistenza probabilmente multifattoriale. Tra i meccanismi generali più intensamente studiati troviamo: ostacoli al legame del trastuzumab con HER2, sovraregolazione delle vie di segnalazione a valle di HER2, segnalazione attraverso percorsi alternativi, incapacità di innescare meccanismi immuno-mediati per distruggere le cellule tumorali. [6] Proprio a causa del numero considerevole di pazienti che sviluppa resistenza terapeutica e recidiva della malattia, negli anni sono stati sviluppati altri mAb anti-HER2 con meccanismi d'azione differenti, come pertuzumab e margetuximab. [3] Un'altra strategia è quella di utilizzare gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) come lapatinib e tucatinib, cioè piccole molecole che hanno come target terapeutico il dominio della chinasi catalitica intracellulare di HER2. [3] La nuova classe di farmaci, sviluppata negli ultimi dieci anni e che sta rapidamente emergendo come trattamento altamente efficace per i tumori solidi è però quella dei coniugati farmaco-anticorpo (ADC), come trastuzumab-emtansine (T-DM1) e trastuzumab deruxtecan (T-Dxd), i quali coniugano i chemioterapici convenzionali con mAb mirati altamente selettivi. [7] Sempre negli ultimi anni hanno avuto un notevole sviluppo anche i farmaci biosimilari di trastuzumab, i quali potrebbero contribuire al trattamento delle pazienti affette da tumore alla mammella, oltre che dal punto di vista clinico, anche dal punto di vista economico. [8] Infine, tra le ter