Design di una nuova serie di inibitori della Diidroorotato Deidrogenasi umana al fine di migliorare il profilo farmacocinetico di M433.

La Diidroorotato Deidrogenasi (hDHODH) è un enzima chiave per la sopravvivenza delle cellule. Questo enzima è un target validato per differenti patologie tumorali ed è stato recentemente associato al trattamento della leucemia mieloide acuta (AML), patologia il cui trattamento non è andato incontro ad innovazioni per decenni. Il nostro gruppo di ricerca ha sintetizzato un potente inibitore della hDHODH partendo dallo studio della SAR e della cristallografia di Brequinar, uno dei più potenti tra gli inibitori noti della hDHODH. Questo composto, denominato M433, ha mostrato un'attività in vitro sull'enzima isolato con IC₅₀=1.2 nM, paragonabile a quella di Brequinar (IC₅₀=1.8 Nm). Nonostante la sua alta selettività nei confronti dell'enzima, tuttavia, questo composto emergente ha rivelato avere una bassa solubilità che potrebbe essere aumentata per renderlo un miglior candidato per gli studi in vivo. In questa occasione, viene presentata una nuova serie di inibitori analoghi a M433 che sono stati progettati e sintetizzati con lo scopo di migliorare la solubilità e di evitare alcune alterazioni metaboliche. Sono quindi stati introdotti nello scaffold originario di M433 alcuni gruppi funzionali più polari o introdotti sostituenti per ridurre un possibile metabolismo in vivo.

Human Dihydroorotate Dehydrogenase (hDHODH) has been found to be associated with acute myelogenous leukaemia (AML), a disease for which traditional medical treatment and molecules involved have not changed over decades. We developed new potent hDHODH starting from SAR and x-ray crystallography of Brequinar, one of the most potent known hDHODH inhibitors. This compound, named M433, showed a very potent in vitro activity (IC₅₀=1.2 nM), comparable to that of Brequinar (IC₅₀=1.8 nM) in the enzymatic assay [1]. Despite its high selective on target activity, however, this emergent compound has found to have a really low solubility that should be improved to make it a better candidate for in vivo studies. In this occasion, we present a new series of M433 analogues which have been designed in order to improve the solubility and to avoid some metabolic alteration. More polar functional groups were introduced in the original scaffold without losing the Brequinar-like binding mode such as the replacement of ring C with several aromatic rings or the total replacement of the biphenyl moiety (rings B and C) with a substituted biaryl ether. On the other hand, we modulate also ring A by inserting substituents in different positions with the purpose to reduce a possible in vivo metabolism. Theoretical design, modelling, synthesis, SAR, X-ray crystallographic data, biological assays are here presented and discussed.