Sviluppo di un approccio combinatoriale per la sintesi di nuovi ligandi selettivi verso il recettore hCB2

La Cannabis è utilizzata per scopi medici, spirituali, religiosi o ricreativi da almeno 5.000 anni. Al di là dell'uso della Cannabis come stupefacente, essa è stata a lungo un'importante pianta medicinale. Negli ultimi anni si è accumulato un notevole volume di ricerca sulle sue proprietà farmacologiche e le possibili applicazioni cliniche. Le infiorescenze della Cannabis Sativa sono ricche di un'olio essenziale resinoso contenente diversi composti non azotati e fenolici, tra i più interessanti i cannabinoidi (cannabinolo, cannabidiolo, Δ9-tetraidrocannabinolo). La scoperta del sistema endocannabinoide ha permesso di sviluppare sostanze selettive verso i recettori dei cannabinoidi, i CB1 e i CB2. [1] Questi due sottotipi recettoriali differiscono per la distribuzione tissutale e per i meccanismi di attivazione. I recettori CB1 si trovano principalmente sulle cellule nervose del SNC e sembrano essere coinvolti negli effetti psicoattivi dei cannabinoidi. I recettori CB2 sono espressi principalmente a livello periferico e svolgono prevalentemente un'azione immunomodulatoria. [2] Lo sviluppo di ligandi altamente selettivi per i recettori CB2 è importante per comprendere alcuni degli effetti fisiologici dei cannabinoidi, come le loro attività antiinfiammatorie, immunosoppressive e antinocicettive. [3] Nel presente lavoro di tesi ci siamo impegnati nello sviluppo di un nuovo scaffold che possiede un'alta affinità verso i recettori CB2 e una buona selettività CB1/CB2. Partendo dal composto N-(1,3-dietil-2-ossoimidazolidin-4-ildene)-p-toluensolfonammide, che ha mostrato una certa affinità per il recettore CB2 (Ki ~ 10µM), è stato sviluppato un approccio sintetico che permette di modificare i sostituenti in maniera molto flessibile aprendo la possibilità di variare praticamente tutte le posizioni dello scaffold iniziale. E' infatti stata elaborata una strategia sintetica combinatoriale a partire da componenti facilmente reperibili che ha permesso di ottenere delle serie di molecole modificando i sostituenti in modo da renderli strutturalmente simili ad alcuni agonisti di CB2 presenti in letteratura scientifica.[3] [1]http://www.treccani.it/enciclopedia/cannabis_%28Dizionario-di-Medicina%29/ di Giuseppe Ducci - Dizionario di Medicina (2010), Treccani. [2] http://www.scienze-ricerche.it/?p=10628; Farmaci che agiscono sul sistema cannabinoide, lo stato dell'arte e prospettive future di Giorgia Macedonio, Fabio Frallonardo, Azzurra Stefanucci, Simone Carradori, Adriano Mollica. [3] Hiroshi Ohta, Tomoko Ishizaka, Makoto Tatsuzuki, Mitsukane Yoshinaga, Izumi Iida, Yasumitsu Tomishima, Yoshihisa Toda and Shuji Saito; Sulfonamide derivates as new potent and selective CB2 cannabinoid receptor agonist; Bioorganic & Medicinal Chemistry letters 2007, 17, 5133-5135.