Progettazione e sintesi di inibitori delle cicloossigenasi e del recettore del trombossano

Cyclooxygenases (COX) are enzymes that transform arachidonic acid into prostaglandin PGH2, the main precursor of prostaglandins and pro-inflammatory prostanoids. COX are present in two isoforms: COX-1, constitutively expressed enzyme involved in the synthesis of cytoprotective prostaglandins at the gastric and renal level, and COX-2, inducible enzyme expressed mainly in inflammatory conditions also associated with different forms of cancer.1 The activity of COX is inhibited by non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which have an anti-inflammatory, analgesic and antipyretic action. In recent years, the use of NSAIDs has been extensively studied in the treatment of various forms of cancer, including breast, pancreatic, prostate, lung and colorectal cancer. In these forms of cancer, over-expression of COX has been reported, resulting in increased prostaglandin and prostanoid synthesis, including prostaglandin PGE2 and thromboxane (TxA2), demonstrating a close correlation between tumors and inflammatory states. In particular, prostaglandins and TxA2 promote the survival and proliferation of cancer cells, angiogenesis and metastasization.2 The main problem in the use of NSAIDs, able to selectively inhibit COX, is given by the appearance of different side effects at the gastric, renal, cardiovascular and hepatic levels, as prostaglandins are involved in different physiological processes.3 The development of compounds that can selectively inhibit COX-2 and blocking the thromboxane receptor (TP) represents an innovative strategy for the development of NSAIDs with fewer side effects and useful for the treatment and prevention of cancer. During the present thesis work the compounds 44-54 with double inhibitory action COX and antagonist TP were synthesized and a new synthetic pathway based on the catalytic activity of iridium was developed. The synthesized derivatives were tested in vitro to assess their activity as TP receptor antagonists and their activity as COX-2 and COX-1 inhibitors. New information on the SAR of these compounds was obtained from the results of the biological tests.

Le cicloossigenasi (COX) sono enzimi in grado di trasformare l’acido arachidonico nella prostaglandina PGH2, principale precursore delle prostaglandine e prostanoidi pro-infiammatori. Le COX sono presenti in due isoforme: la COX-1, enzima costitutivamente espresso coinvolto nella sintesi di prostaglandine citoprotettive a livello gastrico e renale, e la COX-2, enzima inducibile espresso principalmente in condizioni infiammatorie anche associate a diverse forme di tumore.1 L’attività delle COX viene inibita dagli antinfiammatori non-steroidei (FANS), i quali svolgono un’azione antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Negli ultimi anni, l’utilizzo dei FANS è stato ampiamente studiato nel trattamento di diverse forme tumorali, tra cui nel tumore al seno, al pancreas, alla prostata, ai polmoni e al colon-retto. In queste forme tumorali è stata evidenziata una sovra-espressione delle COX e conseguente aumento della sintesi di prostaglandine e prostanoidi, tra cui la prostaglandina PGE2 e il trombossano (TxA2), dimostrando così una stretta correlazione tra tumori e stati infiammatori. In particolare, le prostaglandine e il TxA2 favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali, l’angiogenesi e la metastatizzazione.2 La principale problematica nell’utilizzo dei FANS, in grado di inibire in maniera non selettiva le COX, è data dalla comparsa di diversi effetti collaterali a livello gastrico, renale, cardiovascolare ed epatico, in quanto le prostaglandine sono coinvolte in diversi processi fisiologici.3 Lo sviluppo di composti in grado di inibire in modo selettivo le COX-2 e di bloccare il recettore del trombossano (TP) rappresenta una strategia innovativa per lo sviluppo di FANS con minori effetti collaterali e utili per il trattamento e la prevenzione dei tumori. Durante il presente lavoro di tesi sono stati sintetizzati i composti 44-54 con duplice azione inibitoria COX e antagonista TP ed è stata messa a punto una nuova via sintetica basata sull’attività catalitica dell’iridio. I derivati sintetizzati sono stati testati in vitro per valutare la loro attività come antagonisti del recettore TP e la loro attività di inibitori COX-2 e COX-1. Con i risultati dei saggi biologici sono state ottenute nuove informazioni riguardo la SAR di questi composti.