SPETTRO CLINICO DELLE MUTAZIONI TARDBP NELLA SLA: UNO STUDIO DI ASSOCIAZIONI GENOTIPO-FENOTIPO ​

Background ALS associated with mutations of TARDBP gene (ALS-TARDBP) accounts for 4% of familial forms and 1% of sporadic forms. Few studies have described a homogeneous clinical phenotype associated with this form of the disease. Indeed, cases with very different characteristics are reported in the literature. Objectives Given the clinical picture of heterogeneous presentation, the aim of the study is to describe whether there is a prevalent phenotype associated with ALS-TARDBP and whether there is a significant phenotypic difference between variants of the same gene. Methods Two cohorts of ALS patients with confirmed TARDBP mutation were analyzed. Cohort A, characterized by 131 patients, 32 from our Center and 99 obtained from the Sardinian ALS registry, and Cohort B, consisting of 151 patients of whom 45 were from the literature and 106 from the Italian registry through the ITALSGEN and SLAGEN consortia databases. Results Comparing the data from cohort A, which is more similar to literature studies in terms of higher frequency of the p.A382T variant, some recurrent phenotypic traits can be seen such as: earlier age of onset (61 years) and longer disease duration (42 months) than the sporadic form (65 years and 36 months, respectively), prevalence of spinal onset (72.5%), in particular to be more affected initially are the upper limbs (32.8% compared to 27.5% for lower limbs). However, the percentage of FTD (12.5%) is considerable and similar to the sporadic form. Comparison within cohort B, more heterogeneous in variant prevalence, between p.A382T and the most numerically represented mutations, showed statistically significant differences in sex, prevalence of affected women in p. G294V (54.4 percent), in familiarity, higher in p.G348C (80 percent) and p.S393L (83.3 percent), in site of onset, more bulbar in p.G295S (50 percent) and p.G294V(32.4 percent), in age of onset, earlier in p.G348C (48 years) and in duration of disease, shorter p.G294V (18 months). Closer studies between the phenotype of the two variants most represented in the cohorts, p.A382T and p.G294V, with the phenotype of the respective less frequent variants, but belonging to the same functional domain, showed a significant difference between p.G294V and the rest of the mutations in the same domain. A final analysis on the p.A382T mutation, moreover, showed a statistically positive association between female sex and familiarity. Conclusions ALS-TARDBP is a form of ALS with distinctive clinical features compared with the sporadic form and compared with the forms of ALS associated with SOD1, FUS, C9orf72 mutations. However, the predominant phenotype present in our cohorts and in the literature, has many common features with the clinical presentation of the p.A382T variant, but different when compared with variants of the same gene. This implies that there is actually no homogeneous phenotype associated with the TARDBP gene mutation, but that the clinical presentation of mutated patients depends on the variant being considered. Extensive analyses on the variant most numerically represented in our cohorts, the p.A382T variant, also showed a possible correlation between functional domain and associated phenotype and a positive association between female sex and familiarity.

Introduzione Le SLA associate a mutazioni del gene TARDBP (SLA-TARDBP) rappresentano il 4% delle forme familiari e l’1% delle forme sporadiche. Pochi studi hanno descritto un fenotipo clinico omogeneo associato a questa forma di malattia. In letteratura, infatti, sono riportati casi con caratteristiche molto diverse tra loro. Obbiettivi Dato il quadro clinico di presentazione eterogeneo, l’obbiettivo dello studio è descrivere se esista un fenotipo prevalente associato a SLA-TARDBP e se ci sia una differenza fenotipica significativa tra varianti dello stesso gene. Metodi Sono state analizzate due coorti di pazienti affetti da SLA con mutazione TARDBP confermata. La coorte A, caratterizzata da 131 pazienti, 32 provenienti dal nostro Centro e 99 ricavati dal registro SLA sardo e la coorte B, costituita da 151 pazienti di cui 45 provenienti dalla letteratura e 106 provenienti dal registro italiano attraverso le banche dati dei consorzi ITALSGEN e SLAGEN. Risultati Mettendo a confronto i dati della coorte A, più simile agli studi di letteratura per maggiore frequenza della variante p.A382T, si possono notare alcuni tratti fenotipici ricorrenti come: età d’esordio precoce (61 anni) e durata di malattia maggiore (42 mesi) rispetto alla forma sporadica (rispettivamente 65 anni e 36 mesi), prevalenza d’esordio spinale (72,5%), in particolare ad essere più colpiti inizialmente sono gli arti superiori (32,8% rispetto al 27,5% degli arti inferiori). La percentuale di FTD (12,5%) risulta, invece, considerevole e simile alla forma sporadica. Il confronto all’interno della coorte B, più eterogenea per prevalenza di varianti, tra p.A382T e le mutazioni più numericamente rappresentate, ha evidenziato differenze statisticamente significative nel sesso, prevalenza di donne affette in p.G294V (54,4%), nella familiarità, maggiore in p.G348C (80%) e p.S393L (83,3%), nella sede d’esordio, più bulbare in p.G295S (50%) e p.G294V(32,4%), nell’età d’esordio, più precoce in p.G348C (48 anni) e nella durata della malattia, minore p.G294V (18 mesi). Studi più approfonditi tra il fenotipo delle due varianti più rappresentate nelle coorti, p.A382T e p.G294V, con il fenotipo delle rispettive varianti meno frequenti, ma appartenenti allo stesso dominio funzionale, hanno evidenziato un differenza significativa tra p.G294V e il resto delle mutazione nello stesso dominio. Un’ultima analisi sulla mutazione p.A382T ha, inoltre, evidenziato un’associazione statisticamente positiva tra sesso femminile e familiarità. Conclusioni La SLA-TARDBP è una forma di SLA con caratteristiche cliniche peculiari rispetto alla forma sporadica e rispetto alle forme di SLA associate a mutazioni di SOD1, FUS, C9orf72. Tuttavia il fenotipo predominante presente nella nostri coorti e nella letteratura, presenta molte caratteristiche comuni con la presentazione clinica della variante p.A382T, ma diverso se confrontato con varianti dello stesso gene. Ciò implica che in realtà non esista un fenotipo omogeneo associato alla mutazione del gene TARDBP, ma che la presentazione clinica dei pazienti mutati dipenda dalla variante presa in considerazione. Analisi approfondite sulla variante più rappresentata numericamente nelle nostre coorti, la variante p.A382T, hanno inoltre evidenziato una possibile correlazione tra dominio funzionale e fenotipo associato e un’associazione positiva tra sesso femminile e familiarità.