Terapie innovative nel trattamento del melanoma

Melanoma is a neoplasm that derives from the tumor transformation of melanocytes, epidermis cells that have the task of producing melanin: a pigment that protects against the harmful effects of sunlight. Early detection and treatment are key to reducing morbidity and mortality. Intermittent exposure and sunburn in childhood or adolescence have been strongly associated with an increased risk of developing tumour disease and, in response to the gradual accumulation of genetic abnormalities, melanoma transforms into an extensive nodule that expands beyond the biological edge of the basal membrane and also invades the dermis. Therefore, sun protection is crucial to prevent both melanoma and skin cancer. In 2020, about 325,000 people were diagnosed with melanoma worldwide, including 57,000 who died of the disease. Asymmetry, irregular edges, variegated colour and diameter >6 mm are some of the characteristics which, if present, may suggest melanoma. Although incidence is increasing worldwide due to early detection and progress in treatment, mortality is beginning to decline. In recent years, therapies have been developed to boost the immune system, the basic principle of immunotherapy, and other defined molecular target therapies capable of affecting the genetic alterations present at the level of cancer cells. Immune checkpoint inhibitors (ICI) are widely used in immunotherapy, including anti PD-1 agents (pembrolizumab and nivolumab) and anti CTLA-4 (ipilimumab). In addition, it was found that about half of skin melanomas have a V600 mutation in the BRAF gene. In this regard, the solutions most used in molecular target therapy are anti BRAF agents (dabrafenib, encorafenib and vemurafenib) in combination with anti MEK agents (binimetib, cobimetinib and trametinib) and, treatment options, include dabrafenib plus trametinib, vemurafenib plus cobimetinib and finally encorafenib plus binimetinib. Simultaneous inhibition of BRAF and MEK improves response rates and survival when compared with inhibition of BRAF alone. In conclusion, thanks to the findings of the Phase III COMBI-d, COMBI-v, COLUMBUS and coBRIM studies, it is possible to consider the use of these drugs in combination in terms of PFS and OS compared to monotherapy use. These innovative therapies are able to prolong overall survival and without progression compared to classical chemotherapy: median survival is 72 months. However, if the disease can no longer be controlled by immunotherapy or the use of targeted agents, cytotoxic chemotherapy remains the alternative. Contrary to what has been demonstrated with innovative therapies for the treatment of melanoma, there is no evidence that chemotherapy increases overall survival.

Il melanoma è una neoplasia che deriva dalla trasformazione tumorale dei melanociti, cellule dell’epidermide che hanno il compito di produrre melanina: un pigmento che protegge dagli effetti dannosi dei raggi solari. La diagnosi precoce e il trattamento sono la chiave per ridurre la morbilità e la mortalità. L'esposizione intermittente e le scottature solari nell'infanzia o in età adolescenziale sono state fortemente associate ad un aumento del rischio di sviluppare la patologia tumorale e, in risposta all'accumulo graduale di anomalie genetiche, il melanoma si trasforma in un esteso nodulo che si espande oltre il biologico bordo della membrana basale invadendo anche il derma. Pertanto, la protezione dal sole è fondamentale per prevenire sia il melanoma sia i tumori della pelle. Nel 2020 circa 325.000 persone hanno avuto una diagnosi di melanoma a livello mondiale e, tra queste, circa 57.000 sono morte a causa della malattia. Asimmetria, bordi irregolari, colore variegato e diametro >6 mm sono alcune delle caratteristiche che, se presenti, possono suggerire un melanoma. Nonostante l’incidenza stia aumentando in tutto il mondo, grazie alla diagnosi precoce e al progresso nel trattamento, la mortalità sta cominciando a diminuire. Negli ultimi anni sono state sviluppate delle terapie volte a potenziare il sistema immunitario, principio alla base dell’immunoterapia, e altre definite terapie a bersaglio molecolare in grado di colpire le alterazioni genetiche presenti a livello delle cellule tumorali. Nell’ambito dell’immunoterapia sono di largo impiego gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) che comprendono gli agenti anti PD-1 (pembrolizumab e nivolumab) e gli anti CTLA-4 (ipilimumab). Inoltre, è emerso che circa la metà dei melanomi cutanei possiede una mutazione V600 nel gene BRAF. A tal proposito, le soluzioni più utilizzate nella terapia a bersaglio molecolare sono gli agenti anti BRAF (dabrafenib, encorafenib e vemurafenib) in combinazione con gli agenti anti MEK (binimetib, cobimetinib e trametinib) e, le opzioni di trattamento, includono dabrafenib più trametinib, vemurafenib più cobimetinib e infine encorafenib più binimetinib. L'inibizione simultanea di BRAF e di MEK migliora i tassi di risposta e la sopravvivenza se confrontata con l'inibizione di BRAF da solo. In conclusione, grazie a quanto emerso dagli studi di Fase III COMBI-d, COMBI-v, COLUMBUS e coBRIM, è possibile ritenere l’uso in combinazione di questi farmaci superiore in termini di PFS e OS rispetto all’uso in monoterapia. Queste terapie innovative sono in grado di prolungare la sopravvivenza complessiva e senza progressione rispetto alla chemioterapia classica: la sopravvivenza mediana risulta essere di 72 mesi. Tuttavia, qualora la malattia non possa più essere controllata con l’immunoterapia o con l’utilizzo di agenti mirati, l’alternativa rimane la chemioterapia citotossica. Contrariamente a quanto dimostrato con le terapie innovative per il trattamento del melanoma, non vi sono dimostrazioni che la chemioterapia aumenti la sopravvivenza globale.