Studio retrospettivo longitudinale sull’associazione tra metanefrine urinarie e rischio cardiovascolare in pazienti in prevenzione primaria non affetti da tumore cromaffine

BACKGROUND. Some studies in the literature have suggested that urinary metanephrines and normetanephrines (dU-MT and dU-NMT, respectively), metabolites of catecholamines used in the diagnosis and follow-up of pheochromocytomas and paragangliomas (PPGL), may represent markers of hyperactivation of the sympathetic nervous system, a condition observed in several cardiometabolic disorders such as arterial hypertension, left ventricular hypertrophy, heart failure, obesity, and metabolic syndrome. In this context, dU-MT and dU-NMT could represent a useful tool for cardiovascular risk stratification beyond traditional risk factors, although there are no longitudinal studies in the literature that have investigated the predictive role of these metabolites in relation to cardiovascular events (CVE). OBJECTIVES. This retrospective longitudinal study aims to establish the association between dU-MT and dU-NMT levels and the development of CVE in subjects undergoing primary cardiovascular prevention, who do not have PPGL. SUBJECTS AND METHODS. Adult subjects who had undergone 24-hour urine collection for dU-MT and dU-NMT measurement at the Baldi e Riberi Laboratory of the A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino between 2007 and 2015 were enrolled, suspected of having secondary arterial hypertension or as part of the functional evaluation of an adrenal mass, and who had also been hospitalized at the same A.O.U. within two years before or after the test. Patients were then divided into tertiles based on dU-MT and dU-NMT values. Exclusion criteria included a diagnosis of PPGL, previous CVE, treatment with interfering medications, testing during acute conditions, and stage IV-V chronic kidney disease. The subsequent development of CVE (myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease, stroke, symptomatic peripheral artery disease, or supra-aortic trunk disease, arrhythmias, heart failure) was evaluated by searching, through an informatic platform, for relevant discharge diagnoses (via ICD-9 codes) related to each patient’s hospitalizations in Piedmont hospitals between the test date and 12/31/2023. RESULTS. The study included 1,170 subjects (41.5% male, 58.5% female, mean age 54±14 years), 86% of whom had arterial hypertension. Over a mean follow-up period of 11.7±4.1 years, 14.7% of the patients developed a CVE. Multivariate analysis using Cox regression showed that the risk rate of CVE in patients in the 3rd tertile of dU-NMT (367-2300 µg/day) was 1.76 times higher compared to patients in the 1st tertile (20-231.6 µg/day), with a p-value of 0.01, independent of other traditional CV risk factors (age, gender, smoking, family history of CVD, hypertension, diabetes mellitus, renal function, number of antihypertensive medications, and lipid-lowering therapy). No significant differences in CVE risk were observed between the dU-MT tertiles. CONCLUSIONS. The study highlights a relationship between higher dU-NMT values and the development of CVE, regardless of traditional risk factors, in subjects undergoing primary prevention. These results therefore support the hypothesis that these metabolites may be useful in cardiovascular risk stratification, as they appear to have a predictive role for future CVE by serving as markers of sympathetic hyperactivation.

PREMESSE. Alcuni studi in letteratura hanno suggerito che le metanefrine e normetanefrine urinarie (dU-MT e dU-NMT, rispettivamente), metaboliti delle catecolamine utilizzati nella diagnosi e nel follow up di feocromocitomi e paragangliomi (PPGL), possano rappresentare dei marcatori di iperattivazione del sistema nervoso simpatico, condizione che si riscontra in numerose alterazioni cardio-metaboliche quali l’ipertensione arteriosa, l’ipertrofia ventricolare sinistra, lo scompenso cardiaco, l’obesità e la sindrome metabolica. In questo contesto, le dU-MT e dU-NMT potrebbero quindi rappresentare uno strumento utile per la stratificazione del rischio cardiovascolare al di là dei fattori di rischio tradizionali, sebbene in letteratura manchino studi longitudinali che abbiano indagato il ruolo predittivo di questi metaboliti rispetto agli eventi cardiovascolari (ECV). OBIETTIVI. Il presente studio, di tipo retrospettivo longitudinale, si propone di stabilire l’associazione tra i livelli di dU-MT e dU-NMT e lo sviluppo di ECV in soggetti in prevenzione cardiovascolare primaria, non affetti da PPGL. SOGGETTI E METODI. Sono stati arruolati i soggetti adulti sottoposti a dosaggio di dU-MT e dU-NMT su raccolta di urine delle 24 ore presso il Laboratorio Baldi e Riberi dell’A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino negli anni 2007-2015, nel sospetto di ipertensione arteriosa secondaria o nell’ambito della valutazione funzionale di una massa surrenalica, che avessero inoltre effettuato un ricovero presso la stessa A.O.U. nei due anni antecedenti o successivi al dosaggio. I pazienti sono quindi stati suddivisi in terzili sulla base dei valori di dU-MT e dU-NMT. I criteri di esclusione sono stati: diagnosi di PPGL, pregresso ECV, terapia con farmaci interferenti, dosaggio in condizioni di acuzie, malattia renale cronica stadio IV-V. Il successivo sviluppo di ECV (infarto del miocardio o coronaropatia sintomatica, stroke, arteriopatia sintomatica degli arti inferiori o dei tronchi sovraortici, aritmie, scompenso cardiaco) è stato valutato ricercando, attraverso una piattaforma informatica, le diagnosi di dimissione di interesse (mediante codici ICD-9) relative ai ricoveri di ciascun paziente presso gli ospedali piemontesi in un periodo compreso tra la data di dosaggio e il 31/12/2023. RISULTATI. Lo studio ha incluso 1170 soggetti (41.5% M, 58.5% F, età media 54±14 anni), di cui l‘86% affetto da ipertensione arteriosa. In un periodo di follow medio di 11.7±4.1 anni, il 14.7% dei pazienti ha sviluppato un ECV. L’analisi multivariata mediante regressione di Cox ha evidenziato come il tasso di rischio di ECV nei pazienti appartenenti al 3° terzile di dU-NMT (367-2300 µg/die) fosse 1.76 volte maggiore rispetto a quello dei pazienti appartenenti al 1° terzile (20-231.6 µg/die), con un p value di 0.01, indipendentemente dagli altri fattori di rischio CV tradizionali (età, genere, abitudine tabagica, familiarità per CVD, IA, diabete mellito, funzionalità renale, n. di farmaci antipertensivi e terapia ipolipemizzante). Non sono invece state riscontrate differenze significative in termini di tasso di rischio di ECV tra i terzili di dU-MT. CONCLUSIONI. Lo studio evidenzia una relazione tra più elevati valori di dU-NMT e sviluppo di ECV, indipendentemente dai fattori di rischio tradizionali, in soggetti in prevenzione primaria. Questi risultati supportano pertanto l’ipotesi che tali metaboliti possano essere utili nella stratificazione del rischio cardiovascolare, poiché, in quanto marker di iperattivazione simpatica, sembrerebbero avere un ruolo predittivo rispetto a futuri ECV.