Funzione e importanza delle PAD nell’infezione da Citomegalovirus umano

The human Cytomegalovirus (HCMV) belongs to the Herpesviridae family. Epidemiologically, HCMV is a widespread pathogen associated to endemic and ubiquitous infections. HCMV infection is generally benign in healthy individuals, but can be life-threatening for immunocompromised patients. During pregnancy HCMV can lead to significant morbidity and even death for the fetus in nonimmune women (primary maternal infection). HCMV has evolved several strategies to evade host immune defenses by manipulating cellular proteins function either at transcriptional and post-translational level. In this work, we show that i) HCMV triggers citrullination (a post-translational modification mediated by the enzymes of the peptidil arginine deiminase family or PADs) of cellular and viral proteins and ii) pharmacological and genetic inhibition of specific PAD isoforms strongly impairs HCMV replication in primary human fibroblasts. Multidrug resistance is an emerging problem for long-term treatment HCMV patients. The results here described make PADs druggable targets for the treatment of HCMV-related diseases: indeed, unlike viral proteins, these cellular enzymes are not prone to acquire mutations thus preventing the onset of drug-resistant strains.

Il Citomegalovirus umano (HCMV) è un virus appartenente alla famiglia Herpesviridae. Dal punto di vista epidemiologico, HCMV è un patogeno molto diffuso in grado di provocare infezioni endemiche e ubiquitarie. L’infezione è generalmente asintomatica negli individui immunocompetenti, mentre negli immunocompromessi può provocare patologie molto gravi. HCMV può causare anche infezioni congenite: se l’infezione viene acquisita in gravidanza da una donna sieronegativa, ne possono conseguire gravi sequele per il nascituro se non addirittura l’aborto fetale. E’ noto che HCMV ha evoluto diverse strategie per eludere le difese dell’ospite: per esempio, è in grado di manipolare le funzioni delle proteine cellulari, sia dal punto di vista trascrizionale che post-traslazionale, per garantirsi un vantaggio nella sopravvivenza. In linea con questa premessa, in questo lavoro mostriamo come HCMV sia in grado di determinare la citrullinazione (una modificazione post-traduzionale mediata dagli enzimi della famiglia peptidil arginina deiminasi - PAD) di specifiche proteine cellulari e virali, e come l’inibizione farmacologica e genetica di specifiche isoforme di PAD comprometta la replicazione del virus in fibroblasti umani primari. I risultati ottenuti aprono la strada allo sviluppo di strategie antivirali innovative aventi come “target” gli enzimi cellulari PAD. Infatti, a differenza delle proteine virali bersaglio dei farmaci anti-HCMV tutt’ora in uso, questi enzimi non sono soggetti a mutazioni causate dalla pressione terapeutica, limitando pertanto l’insorgenza di ceppi farmaco-resistenti.