Definizione della strategia per la qualità per gli studi di bioequivalenza

Bioequivalence studies are usually Phase I clinical trials performed to compare two sets of formulation of the same active pharmaceutical ingredient and show that they are equal in terms of bioavailability and pharmacokinetic parameters. This demonstration is fundamental to consider the safety and efficacy of two similar medicinal products. Pharmaceutical companies can conduct this type of studies to obtain the marketing authorization for generic products that can be granted when the patent protection of the originator expires. In this way, since pre-clinical and clinical data about efficacy and safety are not necessary, costs related to the registration process are lower, moreover, the use of animals can be avoided. Bioequivalence studies can also be pivotal in new drug development and they can be performed because of post approval changes or in the case of regulatory authority requirements: for example, the re-evaluation of previously approved generic products may be required as well as the demonstration of bioequivalence between pharmaceutical equivalent products that are commercially available. It is therefore evident that bioequivalence studies are more complex than other Phase I clinical trials: the regulatory framework is not homogeneous across different Countries [1] and the analytical component has a significant importance. In addition, there is not a comprehensive guideline to apply for laboratories that perform the analysis of clinical trial samples [2]. These aspects cannot be ignored by the Quality Assurance Department of a pharmaceutical company like Merck that intend to define a proper strategy to manage the quality of bioequivalence studies conducted on its behalf. The actual audit strategy for bioequivalence studies is mainly focused on the clinical aspects rather than the laboratory part. Therefore, this thesis focuses on the specific risks associated to bioequivalence studies in order to define an ad hoc strategy that could take into account the aspects mentioned before. First, this work lists the different regulatory requirements requested by the Countries of major interest (Europe, United States, Brazil, Mexico, China, Japan, and South Korea). Then, the specific risks related to a bioequivalence study have been identified. As a result of this evaluation, the new strategy has been defined and the auditing effort will be addressed year after year towards those studies that will result to be more critical basing on the identified risk factors. In conclusion, the developed strategy has been applied on the list of running or planned trials in 2022 in order to have an example of application and, since it will actually be put in place starting from 2023, its effectiveness will be evaluated during the next three years through the examination of further information. [1] “Preface,” in Bioequivalence Requirements in Various Global Jurisdictions, 1st ed., I. Kanfer, Springer Cham, 2017, p. V. [2] UNICEF/UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases, “Good clinical laboratory practice (GCLP).” World Health Organization, 2009. Accessed: Jul. 20, 2022. [Online]. Available: https://apps.who.int/iris/handle/10665/44092

Gli studi di bioequivalenza sono generalmente degli studi clinici di Fase I eseguiti per confrontare due formulazioni dello stesso principio attivo e dimostrare che sono uguali in termini di biodisponibilità e parametri farmacocinetici. Questa dimostrazione è fondamentale per affermare che la sicurezza e l’efficacia di due medicinali sono simili. Le aziende farmaceutiche possono condurre questo tipo di studi per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) di medicinali generici che può essere rilasciata alla scadenza della protezione brevettuale dell'originator. In questo modo, poiché non sono necessari dati preclinici e clinici sull'efficacia e la sicurezza, i costi relativi al processo di registrazione sono inferiori ed è, inoltre, possibile evitare l'uso di animali. Gli studi di bioequivalenza possono anche essere fondamentali nello sviluppo di nuovi medicinali ed essere eseguiti a causa di modifiche successive all'AIC o nel caso di richieste da parte dell’autorità regolatoria: ad esempio, potrebbe essere necessaria la rivalutazione di prodotti generici precedentemente approvati nonché la dimostrazione della bioequivalenza tra prodotti farmaceuticamente equivalenti disponibili in commercio. È quindi evidente che gli studi di bioequivalenza sono più complessi rispetto ad altri studi clinici di Fase I: il quadro normativo non è omogeneo tra i diversi Paesi [1] e la componente analitica ha un'importanza significativa. Inoltre, non esiste una linea guida completa da applicare per i laboratori che eseguono l'analisi dei campioni biologici [2]. Questi aspetti non possono essere ignorati dal dipartimento di assicurazione di qualità di un’azienda farmaceutica come Merck che intende definire una strategia adeguata a gestire la qualità degli studi di bioequivalenza condotti per suo conto. L'attuale strategia di audit per gli studi di bioequivalenza si basa principalmente sulla valutazione degli aspetti clinici piuttosto che sulla parte di laboratorio. Pertanto, questa tesi si concentra sui rischi specifici associati agli studi di bioequivalenza al fine di definire una strategia ad hoc che tenga conto degli aspetti prima menzionati. In primo luogo, questo elaborato elenca i diversi requisiti normativi richiesti dai Paesi di maggiore interesse (Europa, Stati Uniti, Brasile, Messico, Cina, Giappone e Corea del Sud). Successivamente sono stati individuati i rischi specifici legati ad uno studio di bioequivalenza. A seguito di tale valutazione è stata definita la nuova strategia e lo sforzo di auditing sarà indirizzato anno dopo anno verso quegli studi che risulteranno più critici in base ai fattori di rischio individuati. In conclusione, la strategia così sviluppata è stata applicata all’elenco degli studi in corso o programmati nel 2022 per avere un esempio di applicazione e, poiché sarà effettivamente messa in atto a partire dal 2023, la sua efficacia sarà valutata nel prossimo triennio attraverso l’esame di ulteriori informazioni. [1] “Preface,” in Bioequivalence Requirements in Various Global Jurisdictions, 1st ed., I. Kanfer, Springer Cham, 2017, p. V. [2] UNICEF/UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases, “Good clinical laboratory practice (GCLP).” World Health Organization, 2009. Accessed: Jul. 20, 2022. [Online]. Available: https://apps.who.int/iris/handle/10665/44092