Alterazioni genetiche germinali predisponenti allo sviluppo di tumori renali in età pediatrica

Background Wilms tumour (WT) is the most common renal tumour in childhood and in up to 17% of cases it occurs on the background of a germinal pathogenic mutation. Actually, up to one hundred syndromes have been associated to the WT genesis, some of which are very rare, but their number continues to increase. Objectives Defining the phenotypic and genotypic characteristics associated with WT. Material and methods Indications for genetic testing included the presence of a suggestive phenotype for syndromes, a positive family history for oncological diseases, the presence of nephrogenic rests and bilateral WT. The more appropriated genetic test was selected on the basis of clinical presentation (cr 11p15.5 MS-MLPA, array-CGH, targeted gene panel, clinical exome sequencing). Of 46 patients followed at the Pediatric Oncohematology SC of the OIRM Regina Margherita, 19 (41%) were selected for genetic testing. Results Of 19 patients who were molecularly tested, 10 had a positive result for pathogenic variants. In our case, clinical criteria for genetic analysis showed a sensibility of 52,6%. Among analyzed patients, 11 showed a syndromic phenotype: two had pathogenic mutations of WT1 gene, two had Beckwith-Wiedemann sindrome, four had heterogeneous diagnosis (Osteopathia striata, NFIX-Malan syndrome, Phelan-McDermid syndrome, heterozygous POT1 pathogenetic variant), one patient had a heterozygous variant of uncertain significance in PTEN. Among the patients without syndromic phenotype, one patient with bilateral WT and nephroblastomatosis had a pathogenic variant in NTHL1 and one patient with positive family history had a pathogenic variant in REST. Conclusions The pathogenic variants observed in our study are 21,7% (10/46 patients) and indicate that there is a high prevalence of germline predisposition for WT. Furthermore four patients had conditions without described association with WT (Osteopathia striata, Malan syndrome, Phelan-McDermid syndrome, heterozygous POT1 pathogenetic variant), so it is essential to expand the number of cases. These data underline the importance of a close collaboration between pediatric oncologists and genetists in order to correctly identificate patients who, on the basis of their familiar history and phenotypic characteristics, could benefit from investigations of genetic conditions predisposing to the onset of renal tumours.

Background Il nefroblastoma è il tumore renale più frequente nell’infanzia e in fino al 17 % dei casi è associato a una mutazione patogenetica a livello germinale. Al momento, fino a cento sindromi sono state correlate alla genesi del tumore di Wilms (TW), delle quali alcune molto rare, ma il loro numero continua ad aumentare. Obiettivi Definire le caratteristiche fenotipiche e genotipiche associate al TW. Materiali e metodi Su un totale di 46 pazienti seguiti presso la SC di Oncoematologia Pediatrica dell’OIRM Regina Margherita, 19 (41%) sono stati selezionati per il test genetico. Le indicazioni all’analisi genetica includevano la presenza di un fenotipo suggestivo per sindromi, presenza di nefropatia, una storia familiare positiva per malattie oncologiche, la presenza di resti nefrogenici e TW bilaterale. Il test genetico più appropriato è stato valutato durante la consulenza genetica in base alla presentazione clinica (cr 11p15.5 MS-MLPA, array-CGH, pannello di geni target, esoma clinico). Risultati Dei 19 pazienti sottoposti ad analisi genetiche, in 10 sono state evidenziate varianti patogenetiche nei geni analizzati. Nel nostro caso i criteri di selezione per il test genetico hanno dimostrato una sensibilità del 52,6%. Tra i pazienti analizzati che possedevano un quadro sindromico o nefropatia, ossia 11: due possedevano mutazioni patogenetiche del gene WT1, due presentavano una sindrome di Beckwith-Wiedemann, quattro pazienti avevano diagnosi eterogenee, il cui coinvolgimento nel TW è ancora incerto (osteopatia striata con sclerosi cranica, sindrome di Malan, sindrome di Phelan-McDermid, variante patogenetica eterozigote di POT1), un paziente possedeva una variante di significato incerto in PTEN. Tra i pazienti che non possedevano manifestazioni sindromiche: un paziente con TW bilaterale e nefroblastomatosi aveva una variante patogenetica eterozigote in NTHL1 e un paziente con storia familiare positiva aveva una variante patogenetica eterozigote in REST. Conclusioni Le varianti patogenetiche osservate nello studio sono il 21,7% (10/46) ed indicano che è presente una elevata prevalenza di mutazioni germinali patogenetiche predisponenti al TW. Inoltre, in quattro dei pazienti nella nostra casistica sono presenti condizioni per le quali ad ora la letteratura scientifica non dimostra una correlazione certa con il TW (osteopatia striata con sclerosi cranica, sindrome di Malan, sindrome di Phelan-McDermid, POT1), per cui è fondamentale stimolare un ampliamento della casistica. Sulla base di questi dati emerge quanto sia importante la collaborazione tra pediatri oncologi e genetisti per identificare correttamente i pazienti che, sulla base della storia familiare e delle caratteristiche fenotipiche, possano beneficiare delle indagini che permettono l’identificazione di condizioni genetiche predisponenti lo sviluppo di neoplasie.