Background Beta Thalassemia is a blood disorder caused by a deficiency of beta-globin, resulting in the formation of a reduced amount of HbA. The phenotype of the intermediate form (TI), which encompasses 10% of β-thalassemic subjects, varies from asymptomatic to severe anemia and complications. The mutations affecting the β-globin genes are multiple and can be associated with anomalies concerning the α-globin genes, including the triplication of the alpha gene. The clinical picture and course of TI forms with double heterozygosity for beta defects/alpha triplication (TI-ααα) are not yet clear, nor are the variables predicting an unfavorable outcome, that would allow for standardized follow-ups and therapeutic strategies. Materials and Methods A retrospective study was conducted on a cohort of patients with double heterozygosity for β-thalassemia/alpha-globin gene triplication (TI-ααα), referred to the Microcythemia Center at the San Luigi Gonzaga Hospital in Orbassano (Italy) between September 2000 and May 2023. Only patients with double heterozygosity for alpha gene triplication and beta B0/N or B+/N genotype were included. Demographic, clinical, laboratory, genetic, instrumental, and therapeutic variables were evaluated. Subsequently, the course of TI-ααα in terms of rates of anemia, hepatic iron accumulation, need for iron chelation and transfusions was described. Finally, variables that correlate with an increased risk of complications were evaluated. Results A total of 135 patients with TI-ααα (mean age 36.6 years) were identified during the analyzed period. 52% of patients were diagnosed with TI following a clinical event, with a mean Hb level of 9.6 g/dL, while those who were diagnosed when screened (48%) presented a mean Hb level of 10.7 g/dL (p=0.0001). Women reached more severe anemia levels than men (Hb= 9.7 g/dL vs Hb=10.9 g/dL, p=0,0000) and were more frequently transfused during follow-up (36% vs 16%, p=0.016). A 50% cumulative risk of developing anemia with Hb levels < 8 g/dL by the age of 60 years was found, as well as a risk less than 25% of developing anemia with Hb levels < 7 g/dL by the age of 80. The risk of receiving a transfusion during a lifetime is 75%, higher in women (p=0.0432). The median hepatic iron concentration at the first measurement was found to be 6.5 mg/g Fe d.w. and in 75% of cases the level requiring iron chelation (LIC >7 mg/g Fe d.w.) is reached during lifetime. 50% of individuals require at least one iron chelation treatment within their lifetime by the age of 70 (mean age 35 years). Patients with severe B+ mutation are not more likely to require iron chelation (p=0.2) but are at higher risk of splenomegaly (p=0.04), which develops in 42% of patients in general. Hepatic iron accumulation correlates with age (p=0.03) and with an increase in serum ferritin levels (p<0.0001). Conclusions TI-ααα is a heterogeneous disease in terms of severity. The possibility of an unfavorable course, mostly related to early hepatic iron accumulation and frequent need for transfusions and iron chelation, makes structured monitoring over time crucial. The usefulness of future follow-up programs, standardized based on criteria for a higher risk of negative evolution, is suggested by the predisposition of women to develop more severe anemia and of patients with severe B+ mutation to have a higher risk of splenomegaly, as well as by the correlation between ferritin levels and greater hepatic iron accumulation.
La Beta Talassemia è una malattia ematologica dovuta a carenza di beta-globina, con conseguente formazione di ridotta quantità di HbA. Il fenotipo della forma intermedia (TI), che raggruppa il 10% dei soggetti β-talassemici, varia da quadri asintomatici a severi con complicanze. Le mutazioni sui i geni β-globinici sono molteplici e possono essere associate ad anomalie sui geni α-globinici, tra cui la triplicazione del gene alfa. Non è ancora chiaro il quadro clinico e l’andamento delle forme di TI da doppia eterozigosi per beta difetto/triplicazione alfa (TI-ααα) e quali variabili predicano un’evoluzione sfavorevole, da permettere strategie di follow-up e terapeutiche standardizzate. Materiali e Metodi È stato eseguito uno studio retrospettivo su una coorte di pazienti affetti da TI-ααα afferiti al centro di Microcitemie dell’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano, tra settembre 2000 e maggio 2023. Sono stati inclusi solo i pazienti con doppia eterozigosi per triplicazione del gene alfa e genotipo beta B0/N o B+/N. Sono state valutate le variabili demografiche, cliniche, laboratoristiche, genetiche, strumentali e terapeutiche. Successivamente si è descritto l’andamento della TI-ααα in termini di tassi di anemizzazione, accumulo epatico di ferro, necessità di ferro-chelazione e trasfusioni. Infine, si è valutato quali variabili correlino con un maggior di rischio di complicanze. Risultati: Sono stati identificati 135 pazienti con TI-ααα (età media 36,6 anni) nel tempo in analisi. Il 52% dei pazienti ha ricevuto diagnosi in seguito a un evento clinico, con riscontro di Hb media pari a 9,6 g/dL , Mentre chi è stato intercettato allo screening (48%) in media ha valori di Hb di 10,7 g/dL (p=0.0001). Le donne hanno raggiunto un’anemia più marcata rispetto agli uomini (Hb= 9,7 g/dL vs Hb=10,9 g/dL, p=0,0000) e sono state trasfuse di più nel corso del follow-up (36% vs16%, p=0,016). Si è riscontrato un rischio cumulativo di incorrere in anemia con Hb < 8 g/dL del 50% entro i 60 anni e con Hb < 7 g/dL inferiore al 25% entro gli 80 anni. Il rischio di ricevere una trasfusione nella vita è del 75%, maggiore nelle donne (p=0,0432). Il livello di accumulo epatico di ferro medio alla prima misurazione è pari a una LIC di 6,5 mg/g Fe d.w. e nel 75% dei casi viene raggiunto il livello che richiede ferro-chelazione (LIC >7 mg/g Fe d.w.) nella vita. Il 50% degli individui necessita di almeno un trattamento ferro-chelante nella vita entro i 70 anni (età media 35 anni). I pazienti con mutazione B+ severo non vanno maggiormente incontro a ferro-chelazione (p=0,2), ma sono più a rischio di splenomegalia (p=0,04), sviluppata in generale dal 42% dei pazienti. L’accumulo marziale nel fegato correla con l’età (p=0,03) e con l’aumento del valore della ferritina nel sangue (p<0,0001). Conclusioni: La TI-ααα è una malattia eterogenea in termini di gravità. La possibilità di un andamento sfavorevole, per lo più legato al precoce accumulo marziale epatico e alla frequente necessità di trasfusioni e di ferro-chelazione, rende fondamentale l’esecuzione di un monitoraggio strutturato nel tempo. L’utilità di futuri programmi di follow-up, standardizzati sulla base di criteri di maggior rischio di evoluzione negativa, è suggerita dalla predisposizione delle donne a sviluppare anemia più importante e dei pazienti con mutazione B+ severo di andare maggiormente incontro a splenomegalia, oltre che dalla correlazione tra ferritinemia e maggior accumulo epatico di ferro.
Caratteristiche cliniche ed ematologiche associate a mutazione in eterozigosi del gene beta globinico e triplicazione dei geni alfa globinici
AGOSTA, RAFFAELE
2022/2023
Abstract
La Beta Talassemia è una malattia ematologica dovuta a carenza di beta-globina, con conseguente formazione di ridotta quantità di HbA. Il fenotipo della forma intermedia (TI), che raggruppa il 10% dei soggetti β-talassemici, varia da quadri asintomatici a severi con complicanze. Le mutazioni sui i geni β-globinici sono molteplici e possono essere associate ad anomalie sui geni α-globinici, tra cui la triplicazione del gene alfa. Non è ancora chiaro il quadro clinico e l’andamento delle forme di TI da doppia eterozigosi per beta difetto/triplicazione alfa (TI-ααα) e quali variabili predicano un’evoluzione sfavorevole, da permettere strategie di follow-up e terapeutiche standardizzate. Materiali e Metodi È stato eseguito uno studio retrospettivo su una coorte di pazienti affetti da TI-ααα afferiti al centro di Microcitemie dell’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano, tra settembre 2000 e maggio 2023. Sono stati inclusi solo i pazienti con doppia eterozigosi per triplicazione del gene alfa e genotipo beta B0/N o B+/N. Sono state valutate le variabili demografiche, cliniche, laboratoristiche, genetiche, strumentali e terapeutiche. Successivamente si è descritto l’andamento della TI-ααα in termini di tassi di anemizzazione, accumulo epatico di ferro, necessità di ferro-chelazione e trasfusioni. Infine, si è valutato quali variabili correlino con un maggior di rischio di complicanze. Risultati: Sono stati identificati 135 pazienti con TI-ααα (età media 36,6 anni) nel tempo in analisi. Il 52% dei pazienti ha ricevuto diagnosi in seguito a un evento clinico, con riscontro di Hb media pari a 9,6 g/dL , Mentre chi è stato intercettato allo screening (48%) in media ha valori di Hb di 10,7 g/dL (p=0.0001). Le donne hanno raggiunto un’anemia più marcata rispetto agli uomini (Hb= 9,7 g/dL vs Hb=10,9 g/dL, p=0,0000) e sono state trasfuse di più nel corso del follow-up (36% vs16%, p=0,016). Si è riscontrato un rischio cumulativo di incorrere in anemia con Hb < 8 g/dL del 50% entro i 60 anni e con Hb < 7 g/dL inferiore al 25% entro gli 80 anni. Il rischio di ricevere una trasfusione nella vita è del 75%, maggiore nelle donne (p=0,0432). Il livello di accumulo epatico di ferro medio alla prima misurazione è pari a una LIC di 6,5 mg/g Fe d.w. e nel 75% dei casi viene raggiunto il livello che richiede ferro-chelazione (LIC >7 mg/g Fe d.w.) nella vita. Il 50% degli individui necessita di almeno un trattamento ferro-chelante nella vita entro i 70 anni (età media 35 anni). I pazienti con mutazione B+ severo non vanno maggiormente incontro a ferro-chelazione (p=0,2), ma sono più a rischio di splenomegalia (p=0,04), sviluppata in generale dal 42% dei pazienti. L’accumulo marziale nel fegato correla con l’età (p=0,03) e con l’aumento del valore della ferritina nel sangue (p<0,0001). Conclusioni: La TI-ααα è una malattia eterogenea in termini di gravità. La possibilità di un andamento sfavorevole, per lo più legato al precoce accumulo marziale epatico e alla frequente necessità di trasfusioni e di ferro-chelazione, rende fondamentale l’esecuzione di un monitoraggio strutturato nel tempo. L’utilità di futuri programmi di follow-up, standardizzati sulla base di criteri di maggior rischio di evoluzione negativa, è suggerita dalla predisposizione delle donne a sviluppare anemia più importante e dei pazienti con mutazione B+ severo di andare maggiormente incontro a splenomegalia, oltre che dalla correlazione tra ferritinemia e maggior accumulo epatico di ferro.| File | Dimensione | Formato | |
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