Identificazione di fenotipi clinici ed ecocardiografici per l'ottimizzazione della terapia medica nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta

BACKGROUND In heart failure with reduced ejection fraction medical therapy should be uptitrated to the maximum tolerated dose, renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASi) and beta-blockers (BB) above all. Main limiting factors to therapy uptitration are hypotension, bradycardia and renal failure. In addition, caution is recommended when introducing or uptitrating BB in patients with labile compensation. Although no benefit has been demonstrated in the general population between a treatment strategy of RAASi first or BB first, it is unclear whether certain subgroups of patients benefit more from the introduction or titration of one drug class rather than another. In particular, it is unclear whether specific morpho-functional echocardiographic features can identify patients with different response to heart failure therapy. OBJECTIVES The aim of our research was to evaluate whether specific morpho-functional echocardiographic features are associated with a different incidence of clinical outcomes and whether such features can be useful for medical therapy optimization. PATIENTS AND METHODS This is a single-center, observational, retrospective study that enrolled patients with heart failure, NYHA class II-IV, with severely reduced ejection fraction, referred to the Heart Failure Outpatient Clinic (University Division of Cardiology, Molinette Hospital, Turin). Patients underwent a thorough clinical examination and complete transthoracic echocardiogram. Therapy modification was based on clinical judgment, according to good clinical practice. A complete reassessment was made at 12-month follow-up. The primary endpoint (PE) was a composite of death, hospitalization for heart failure, LVAD implantation or cardiac transplantation. Events rate was additionally assessed according to clinical changes. Furthermore, in order to evaluate the association between endpoints and echocardiographic phenotypes, subgroup analyses were performed according to prespecified morpho-functional characteristics (SBP<100 mmHg, target HR, EF<20%, LV EDVi>100 ml/m², E/e'>12, severe MR, RV EDA>25 cm², FAC<30%, sPAP>35 mmHg, target BB, target RAASi). RESULTS A total of 244 patients (age 66±11 years; EF 27±6%; NYHA FC 2.6±0.6) were enrolled. During follow-up, 37 composite events occurred. In the general population, variation in RAASi or BB dose was associated with different event-free survival (PE for RAASi reduced dose 33% vs unchanged dose 6% vs increased dose 5%; p<0.001; PE for BB reduced dose 25% vs unchanged dose 15% vs increased dose 7%, p=0.004). Subgroup analysis showed a significantly lower incidence of events in patients uptitrating RAASi in every single echocardiographic phenotype. In contrast, BB dose variation was not significantly associated with a higher incidence of events in patients with increased filling pressures (E/e'>12), severe mitral regurgitation, pulmonary hypertension (sPAP>35 mmHg) and right ventricular dilation or dysfunction (p=NS for all variable listed above). CONCLUSIONS Echocardiographic phenotypes allow identification of patient subgroups who derive different benefit from RAASi and BB therapy. In particular, while RAASi uptitration is associated with a lower incidence of events in all echocardiographic subgroups, BB dose variation showed a neutral effect when echocardiographic indicators of suboptimal hemodynamics are present. Therefore, echocardiographic phenotyping may identify patients in whom RAASi therapy could be favored over BB.

BACKGROUND La terapia medica dei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta va titolata alla massima dose tollerata, in particolare gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAASi) e i beta-bloccanti (BB). I fattori che più limitano la possibilità di titolare la terapia sono ipotensione, bradicardia, insufficienza renale. Inoltre è raccomandata cautela nell’introduzione o titolazione dei BB nei pazienti con compenso labile. Nonostante nella popolazione generale non sia stato dimostrato un beneficio tra iniziare prima un RAASi o prima un BB, non è chiaro se vi siano sottogruppi di pazienti che beneficiano maggiormente dall’introduzione o titolazione di una classe di farmaci piuttosto che da un’altra. In particolare non è chiaro se alcune caratteristiche morfo-funzionali ecocardiografiche possano identificare pazienti con risposta differente alla terapia medica anti-scompenso. OBIETTIVI Valutare se caratteristiche morfo-funzionali ecocardiografiche mostrino un’incidenza di outcomes clinici diversa e se tali parametri possano essere utili per guidare l’ottimizzazione della terapia medica. PAZIENTI E METODI Lo studio, monocentrico, osservazionale, retrospettivo, ha arruolato pazienti affetti da scompenso cardiaco, in classe NYHA II-IV, con frazione di eiezione severamente ridotta, afferenti all’Ambulatorio Scompenso Cardiaco della Cardiologia Universitaria, Osp. Molinette (TO). I pazienti sono stati sottoposti a esame clinico e ecocardiogramma transtoracico completi. Le variazioni terapeutiche sono state effettuate in base a giudizio clinico e buona pratica clinica. A 12 mesi è stata effettuata una rivalutazione completa. L’outcome primario (EP) era un composito di morte, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, impianto di LVAD o trapianto cardiaco. Si è poi valutata l’incidenza di eventi in base alle variazioni cliniche effettuate. Per valutare l’associazione tra outcome e fenotipi ecocardiografici differenti si sono effettuate analisi per sottogruppi secondo alcune caratteristiche morfo-funzionali (PAS<100 mmHg, FC a target, FE<20%, VSx VTDi>100 ml/m², E/e’>12, IM severa, VDx ATD>25 cm², FAC<30%, PAPs>35 mmHg, BB a target, RAASi a target). RISULTATI Sono stati arruolati 244 pazienti (età 66±11 anni; FE 27±6%; classe NYHA 2,6±0,6). Durante il follow-up si sono verificati 37 eventi compositi. Nella popolazione generale la variazione della dose di RAASi o BB era associata a una differente sopravvivenza libera da eventi (EP per RAASi dose ridotta 33% vs invariata 6% vs aumentata 5%; p<0,001; EP per BB dose ridotta 25% vs invariata 15% vs aumentata 7%, p=0,004). Nell’analisi per sottogruppi sulla base dei fenotipi ecocardiografici si è registrata una significativa minore incidenza di eventi nei pazienti che titolavano i RAASi in tutti i fenotipi ecocardiografici. Quanto alle variazioni dei BB invece, non si sono registrate differenze significative nell’incidenza di eventi per i sottogruppi di pazienti con aumentate pressioni di riempimento (E/e’>12), IM severa, ipertensione polmonare (PAPs>35 mmHg) e dilatazione o disfunzione ventricolare destra (p=NS per tutte le variabili sopraelencate). CONCLUSIONI La fenotipizzazione ecocardiografica identifica sottogruppi di pazienti con differente beneficio dalla terapia con RAASi e BB. Mentre la titolazione dei RAASi è associata a minore incidenza di eventi in tutti i sottogruppi, la variazione della dose dei BB ha mostrato un effetto neutro sull’incidenza di eventi nei sottogruppi con indicatori ecocardiografici di emodinamica subottimale. La fenotipizzazione ecocardiografica può identificare quei pazienti nei quali è opportuno favorire la terapia con RAASi rispetto ai BB.