Interleuchina-3 nel carcinoma prostatico

Valeria Carcia, student number 906537; Supervisor: Prof. Maria Felice Brizzi; Thesis title: interleukin-3 in prostate cancer. Prostate cancer (PC) is among the most diagnosed malignancies in the world, and although hormone deprivation therapy (ADT) is initially very effective, the disease’s natural history determines the onset of castration-resistant tumors (CRPCs). The difficulty in the management of CRPC patients highlights the need of identifying innovative and aimed therapeutic approaches for improving their prognosis. Aim: Considering the importance of IL-3 in hematologic malignancies and the data related to solid tumors such as triple-negative breast cancer, we investigated the effects of IL-3 in PC cellular models. We focalized in both its direct and indirect effect, the latter of which mediated by physiologically released tumor extracellular vesicles (nTEV) and vesicles released after IL-3 receptor blockade (aTEV). Results: We demonstrated the presence of the IL-3 receptor (IL-3R) on both tissue obtained from prostate biopsies and on two PC cell lines. Furthermore, we demonstrated the ability of these cells to produce IL-3, particularly when under stem reproduction conditions. It has been documented on this study how both IL-3 and nTEV have a stimulating effect on stemness, and how this outcome is inhibited by IL-3R blockade (aTEV). Finally, we observed a positive regulation of signaling mechanisms that sustain tumorigenesis in response to IL-3 stimulation, such as STAT5 activation and increased miR-155-5p transcription. Conclusion: In vitro data suggest the existence of an autocrine IL-3-mediated signaling loop in PC cells, as well as the presence of a stem-cell dedifferentiation effect. However, this effect was lost after inhibition of IL-3 receptor activation. Given the availability of bispecific antibodies against IL-3R that can be used in patients with acute leukemia, IL-3 could represent an alternative target for CRPC treatment if preclinical studies show that interfering with its function is an effective way to inhibit the neoplasm’s progression.

Valeria Carcia, matricola 906537; Relatrice: Prof.ssa Maria Felice Brizzi; Titolo tesi: interleuchina-3 nel carcinoma prostatico. Il carcinoma prostatico (PC) è tra le neoplasie più diagnosticate al mondo e, sebbene la terapia di deprivazione ormonale (ADT) si dimostri inizialmente molto efficace, la storia naturale della patologia prevede l’insorgenza di tumori resistenti alla castrazione (CRPC). La difficoltà nella gestione dei pazienti CRPC sottolinea la necessità di identificare approcci terapeutici innovativi, e possibilmente, mirati a migliorarne la prognosi. Scopo: Considerata l’importanza dell’IL-3 nelle neoplasie ematologiche e i dati relativi ai tumori solidi quale il carcinoma mammario triplo-negativo, in questo studio sono stati indagati gli effetti dell’IL-3 in modelli cellulari di PC. Più precisamente, è stato valutato sia un effetto diretto che indiretto, mediato cioè dalle vescicole extracellulari tumorali rilasciate fisiologicamente (nTEV) e previo blocco del recettore di IL-3 (aTEV). Risultati: Abbiamo dimostrato la presenza del recettore di IL-3 (IL-3R) sia sul tessuto ottenuto da biopsie prostatiche che sulle cellule di due linee cellulari di PC; inoltre, è stata valutata la capacità di queste cellule di produrre IL-3, particolarmente quando coltivate in condizioni che riproducono la nicchia staminale. È stato documentato l’effetto di stimolazione della staminalità, sia in risposta all’IL-3 che alle nTEV, e come questo venga inibito dal blocco di IL-3R (aTEV). Infine, è stata osservata la regolazione positiva di meccanismi di segnale che sostengono la tumorigenesi in risposta alla stimolazione con IL-3, quale l’attivazione di STAT5 e l’aumento della trascrizione di miR-155-5p. Conclusione: I dati ottenuti in vitro suggeriscono l’esistenza di un loop autocrino di segnalazione mediato dall’IL-3 in cellule di PC e la presenza di un effetto favorente la dedifferenziazione in senso staminale, il quale è perso dopo l’inibizione dell’attivazione del suo recettore. Considerata la disponibilità di anticorpi bispecifici contro IL-3R, utilizzabili nei pazienti con leucemie acute, l’IL-3 potrebbe rappresentare un bersaglio alternativo per il trattamento dei CRPC, qualora interferendo con la sua funzione si dimostrasse efficace nell’inibire la progressione della neoplasia in studi preclinici.