Huntington's disease or "Huntington's Chorea" is a genetic, neurodegenerative and hereditary disease affecting the central nervous system especially at the basal ganglia and striate. The term "Chorea" means "dance" in relation to the involuntary movements that characterize the disease. It is a disease that is transmitted in an "autosomal dominant" manner. The cause is the mutation of a gene defined as "FACTOR 15 or IT15" located on the short arm of chromosome 4, the elongation of the mutated gene produces a series of trinucleotidic repeats, i.e. C-A-G (cytosine, adenine and guanine) that encode for the amino acid Glutamine that will be hyperpresent in the altered protein. People with less than 35 repetitions of the C-A-G triplet will not develop the disease, people with 36/40 repetitions could develop the disease, but those with more than 40 would definitely be diseased. It is diagnosed by a DNA test. Symptoms usually begin to occur around 35-44 years of age. The initial symptoms of the disease occur differently in people and are motor symptoms such as bradykinesia and dystonia, psychiatric symptoms, cognitive, weight loss, swallowing difficulties and even a retinal dysfunction. The evolution of the disease can be summed up in three phases: a "first phase" with small changes of movements, difficulty of concentration and irritability, an "intermediate phase" where the movements defined "Chorea" become increasingly evident and a third phase called an "advanced phase" in which symptoms worsen, reaching a severe dystonia with final stiffness and very compromised cognitive abilities. The pharmacological therapies used currently seek, mostly, to relieve the symptoms and are accompanied by non-pharmacological therapies such as physiotherapy, psychotherapy, respiratory therapy, speech and cognitive rehabilitation. From a pharmacological point of view, many "off-label" drugs are used, such as benzodiazepines, antiglutamate drugs and antidopaminergic medications, but all these drugs have the defect in improving a specific symptom of the disease worsening others.A small molecule of synthesis, the subject of this thesis, however, is in the phase of advanced clinical experimentation the 4-[3-(Methylsulfonylphenyl]-1-propylpiperidine, also known as Pridopidine or ACR16; is a D2 receptor antagonist and Sigma-1 receptor. Pridopidine acts on the states of hyper/hypoactivity and has a primary action on the motor functions dependent on the dopaminergic system. Pridopidine has a neuro-protective action and, by interacting with the Sigma-1 receptor, leads to a normalization of CA2 + levels in the endoplasmic reticulum and increases the expression of calbindin1 and homer1a proteins that regulate Ca2 +. After obtaining promising results in preliminary studies on animals, Pridopidine has already been the subject of several clinical studies. The results of two "MARMEIHD" multicentre trials performed on 437 Europeans, and "Hart" on 228 Americans, have recently been published. In both we observed an improvement of 3 points of the value of the Uhdrs-TMS scale (Unified Huntington's disease Rating scale ¿ Total Motor Score) used for the evaluation of the disease. Another study called "Open Hart", in addition to demonstrating a slowdown in functional capacity decline, assessed tolerability for more than 36 months and 29.7% had an adverse reaction not severe as: anxiety, depression or falls.Pridopidine is therefore the first compound that seems to be really promising in treating, in large-scale clinical trials, the serious motor symptoms of Huntington's disease without worsening the other types of symptoms.
La malattia di Huntington o ¿Còrea di Huntington¿ è una malattia genetica, neurodegenerativa ed ereditaria che colpisce il sistema nervoso centrale soprattutto a livello dei gangli della base e nello striato . Il termine ¿Còrea¿ significa ¿danza¿ in relazione ai movimenti involontari che caratterizzano la malattia. É una malattia che viene trasmessa secondo una modalità ¿autosomica dominante¿. La causa è la mutazione di un gene definito ¿FACTOR 15 o IT15¿ che si trova sul braccio corto del cromosoma 4, l'elongazione del gene mutato produce una serie di ripetizioni trinucleotidiche, ovvero C-A-G (citosina, adenina e guanina) che codificano per l'amminoacido glutammina che sarà iperpresente nella proteina alterata. Le persone che presentano meno di 35 ripetizioni della tripletta C-A-G non svilupperanno la malattia, le persone con 36/40 ripetizioni potrebbero sviluppare la malattia, invece quelle con più di 40 saranno sicuramente malate. Viene diagnosticata tramite un ¿test del DNA¿. Di solito i sintomi iniziano a manifestarsi intorno ai 35-44 anni di età. I sintomi iniziali della malattia si presentano in modo differente nelle persone e sono sintomi motori come bradicinesia e distonia, sintomi psichiatrici, cognitivi, perdita di peso, difficoltà di deglutizione e anche una disfunzione della retina. L' evoluzione della malattia si può riassumere in tre fasi: una ¿prima fase¿ con piccoli cambiamenti dei movimenti, difficoltà di concentrazione e irritabilità, una ¿fase intermedia¿ dove i movimenti definiti ¿Còrea¿ diventano sempre più evidenti ed una terza fase definita ¿fase avanzata¿ in cui i sintomi peggiorano arrivando ad una distonia grave con rigidità finale e capacità cognitive molto compromesse. Le terapie farmacologiche utilizzate attualmente cercano, per lo più, di alleviare i sintomi e vengono affiancate da terapie non farmacologiche come la fisioterapia, la psicoterapia, la terapia respiratoria, la logopedia e la riabilitazione cognitiva.Dal punto di vista farmacologico ad oggi sono utilizzati numerosi farmaci ¿off-label¿ come le benzodiazepine, i farmaci antiglutamatergici e gli antidopaminergici, tutti questi farmaci hanno però il difetto di migliorare uno specifico sintomo della malattia peggiorandone altri.Una piccola molecola di sintesi, oggetto di questa tesi, si trova però in fase di sperimentazione clinica avanzata la 4-[3-(metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina, anche conosciuta come Pridopidina o ACR16; è un antagonista del recettore D2 ed agonista del recettore sigma-1. La Pridopidina agisce sugli stati di iper/ipoattività ed ha un'azione primaria sulle funzioni motorie dipendenti dal sistema dopaminergico. La Pridopidina ha un'azione neuro protettiva e, interagendo con il recettore sigma-1, porta ad una normalizzazione dei livelli del Ca2+ nel reticolo endoplasmatico ed aumenta l'espressione delle proteine calbindin1 e homer1a che regolano il Ca2+. Dopo aver ottenuto risultati promettenti negli studi preliminari su animali la Pridopidina è già stata oggetto di diversi studi clinici. I risultati di due trials multicentrici ¿MarmeiHD¿ effettuato su 437 europei, e ¿Hart¿ su 228 americani, sono stati recentemente pubblicati. In entrambi si è osservato un miglioramento di 3 punti del valore della scala UHDRS-TMS (Unified Huntington's disease rating scale ¿ Total Motor Score) utilizzata per la valutazione della malattia. Un altro studio detto ¿Open Hart¿, oltre a dimostrare un rallentamento del declino delle capacità funzionali, ha valutato la tollerabilità per più di 36 mesi ed il 29,7% ha avuto una reazione avversa non grave come: ansia, depressione o cadute.La Pridopidina è quindi il primo composto che sembra essere realmente promettente nel trattare, in trials clinici su larga scala, i gravi sintomi motori della malattia di Huntington senza peggiorare gli altri tipi di sintomi
Pridopidina: una speranza per la còrea di Huntington.
BIANCO, LORENZO
2017/2018
Abstract
La malattia di Huntington o ¿Còrea di Huntington¿ è una malattia genetica, neurodegenerativa ed ereditaria che colpisce il sistema nervoso centrale soprattutto a livello dei gangli della base e nello striato . Il termine ¿Còrea¿ significa ¿danza¿ in relazione ai movimenti involontari che caratterizzano la malattia. É una malattia che viene trasmessa secondo una modalità ¿autosomica dominante¿. La causa è la mutazione di un gene definito ¿FACTOR 15 o IT15¿ che si trova sul braccio corto del cromosoma 4, l'elongazione del gene mutato produce una serie di ripetizioni trinucleotidiche, ovvero C-A-G (citosina, adenina e guanina) che codificano per l'amminoacido glutammina che sarà iperpresente nella proteina alterata. Le persone che presentano meno di 35 ripetizioni della tripletta C-A-G non svilupperanno la malattia, le persone con 36/40 ripetizioni potrebbero sviluppare la malattia, invece quelle con più di 40 saranno sicuramente malate. Viene diagnosticata tramite un ¿test del DNA¿. Di solito i sintomi iniziano a manifestarsi intorno ai 35-44 anni di età. I sintomi iniziali della malattia si presentano in modo differente nelle persone e sono sintomi motori come bradicinesia e distonia, sintomi psichiatrici, cognitivi, perdita di peso, difficoltà di deglutizione e anche una disfunzione della retina. L' evoluzione della malattia si può riassumere in tre fasi: una ¿prima fase¿ con piccoli cambiamenti dei movimenti, difficoltà di concentrazione e irritabilità, una ¿fase intermedia¿ dove i movimenti definiti ¿Còrea¿ diventano sempre più evidenti ed una terza fase definita ¿fase avanzata¿ in cui i sintomi peggiorano arrivando ad una distonia grave con rigidità finale e capacità cognitive molto compromesse. Le terapie farmacologiche utilizzate attualmente cercano, per lo più, di alleviare i sintomi e vengono affiancate da terapie non farmacologiche come la fisioterapia, la psicoterapia, la terapia respiratoria, la logopedia e la riabilitazione cognitiva.Dal punto di vista farmacologico ad oggi sono utilizzati numerosi farmaci ¿off-label¿ come le benzodiazepine, i farmaci antiglutamatergici e gli antidopaminergici, tutti questi farmaci hanno però il difetto di migliorare uno specifico sintomo della malattia peggiorandone altri.Una piccola molecola di sintesi, oggetto di questa tesi, si trova però in fase di sperimentazione clinica avanzata la 4-[3-(metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina, anche conosciuta come Pridopidina o ACR16; è un antagonista del recettore D2 ed agonista del recettore sigma-1. La Pridopidina agisce sugli stati di iper/ipoattività ed ha un'azione primaria sulle funzioni motorie dipendenti dal sistema dopaminergico. La Pridopidina ha un'azione neuro protettiva e, interagendo con il recettore sigma-1, porta ad una normalizzazione dei livelli del Ca2+ nel reticolo endoplasmatico ed aumenta l'espressione delle proteine calbindin1 e homer1a che regolano il Ca2+. Dopo aver ottenuto risultati promettenti negli studi preliminari su animali la Pridopidina è già stata oggetto di diversi studi clinici. I risultati di due trials multicentrici ¿MarmeiHD¿ effettuato su 437 europei, e ¿Hart¿ su 228 americani, sono stati recentemente pubblicati. In entrambi si è osservato un miglioramento di 3 punti del valore della scala UHDRS-TMS (Unified Huntington's disease rating scale ¿ Total Motor Score) utilizzata per la valutazione della malattia. Un altro studio detto ¿Open Hart¿, oltre a dimostrare un rallentamento del declino delle capacità funzionali, ha valutato la tollerabilità per più di 36 mesi ed il 29,7% ha avuto una reazione avversa non grave come: ansia, depressione o cadute.La Pridopidina è quindi il primo composto che sembra essere realmente promettente nel trattare, in trials clinici su larga scala, i gravi sintomi motori della malattia di Huntington senza peggiorare gli altri tipi di sintomi| File | Dimensione | Formato | |
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