Sintesi e valutazione biologica di ligandi selettivi della glicoproteina P (P-gp)

La glicoproteina P (P-gp) è un trasportatore di membrana appartenente alla famiglia ATP-binding cassette (ABC), espresso fisiologicamente in diversi distretti del nostro organismo. La P-gp esercita un ruolo cruciale di difesa da sostanze potenzialmente tossiche, tuttavia è una delle principali cause del fallimento della chemioterapia antitumorale, in quanto un numero cospicuo di agenti chemioterapici sono substrati della P-gp. Esiste inoltre una correlazione tra l'espressione della P-gp sulla barriera emato-encefalica (BEE) e l'insorgenza di patologie del sistema nervoso centrale come il morbo di Alzheimer, in virtù del suo coinvolgimento nella clearance di amiloide-β. Alla luce di queste considerazioni, in questo lavoro di tesi sono state effettuate diverse modifiche sull'MC70, [4'-(6,7-dimetossi-3,4-diidro-1H-isochinolin-2-ilmetil)bifenil-4-olo], un inibitore della P-gp che mostra una buona potenza ma un profilo non selettivo verso il trasportatore. In particolare, attraverso sostituzioni sulle quattro posizioni della porzione bifenilica dell'MC70, è stata sviluppata una nuova serie di modulatori della P-gp che presentano sostituenti dotati di differenti proprietà come donatori o accettori di elettroni e di legami idrogeno. I composti si sono dimostrati selettivi nei confronti della P-gp, con una potenza nell'ordine micromolare. I composti 5a, 5d e 12d, testati in co-somministrazione con doxorubicina, si sono dimostrati in grado di ripristinare la citotossicità del farmaco in cellule tumorali resistenti.