Microcephaly is a rare neurological condition characterized by profound alterations in brain development. Specifically, microcephaly 17 (MCPH17) is caused by the loss of function of Citron kinase (Cit-K), a regulator of cytoskeletal dynamics formerly involved in DNA repair mechanisms. In the mouse model of this pathology (Cit-K KO), the accumulation of DNA damage and reactive oxygen species (ROS), and consequent apoptosis and maturation defects of neural progenitors, result in a strong reduction of brain size and myelination defects. Cit-K KO mouse phenotype includes epilepsy, ataxia and premature lethality within the third week of life. With the aim of identifying pharmacological treatments that can reduce the accumulation of cellular damage and improve the behavioral and histopathological phenotype of the Cit-K KO mouse, we performed a chronic postnatal treatment with N-acetylcysteine (NAC), a glutathione precursor widely used in other therapeutic contexts. As expected, the administration of NAC lead to a reduction of ROS levels in the brain of Cit-K KO mice. Treated mice also showed a significant improvement in motor performance and a reduction in myoclonus. The treatment neither expanded Cit-K KO mouse lifespan, nor resulted in the regression of their macroscopic neuroanatomical defects. However, gene expression analysis suggested that NAC treatment can increase GABAergic transmission, which may be the substrate of myoclonus reduction observed in behavioral tests. These data suggest that postnatal treatment with an antioxidant drug may be beneficial for the treatment of MCPH17.
La microcefalia è una rara condizione neurologica caratterizzata da profonde alterazioni dello sviluppo cerebrale. Nello specifico la microcefalia 17 (MCPH17) è causata da una mutazione loss-of- function nel gene CIT con conseguente perdita di funzione della proteina citron kinase (Cit-K), un regolatore della dinamica citoscheletrica coinvolto nei meccanismi di riparazione del DNA. Nei topi modello di questa patologia (Cit-K KO) si osserva una riduzione delle dimensioni dell’encefalo e difetti di mielinizzazione a causa di un progressivo accumulo di danno al DNA e specie reattive dell’ossigeno (ROS), e conseguenti apoptosi e difetti di maturazione dei progenitori neurali. Il fenotipo dei topi Cit-K KO include epilessia, atassia e letalità precoce nella terza settimana di vita. Con l’obiettivo di identificare dei trattamenti farmacologici che possano ridurre l’accumulo di danno cellulare e migliorare il fenotipo comportamentale e istopatologico del topo Cit-K KO, abbiamo eseguito un trattamento cronico post-natale con N-acetilcisteina (NAC), un precursore del glutatione già largamente impiegato nell’uomo in altri contesti terapeutici. Come atteso, la somministrazione di NAC porta ad una riduzione dei livelli di ROS nel tessuto cerebrale dei topi Cit-K KO. I topi trattati mostrano, inoltre, un significativo miglioramento della performance motoria ed una riduzione dei miocloni. Sebbene non si osservi un allungamento della durata della vita o una regressione dei difetti neuroanatomici macroscopici negli animali trattati, analisi di espressione genica suggeriscono un aumento della trasmissione GABAergica, che potrebbe essere il substrato della riduzione dei miocloni osservata nelle indagini comportamentali. Questi dati suggeriscono che il trattamento post-natale con un farmaco antiossidante possa essere di beneficio per il trattamento della MCPH17.
Alla ricerca di meccanismi modulabili farmacologicamente nella microcefalia primaria MCPH17: effetti di un trattamento antiossidante post-natale
ASTIGIANO, CECILIA
2019/2020
Abstract
La microcefalia è una rara condizione neurologica caratterizzata da profonde alterazioni dello sviluppo cerebrale. Nello specifico la microcefalia 17 (MCPH17) è causata da una mutazione loss-of- function nel gene CIT con conseguente perdita di funzione della proteina citron kinase (Cit-K), un regolatore della dinamica citoscheletrica coinvolto nei meccanismi di riparazione del DNA. Nei topi modello di questa patologia (Cit-K KO) si osserva una riduzione delle dimensioni dell’encefalo e difetti di mielinizzazione a causa di un progressivo accumulo di danno al DNA e specie reattive dell’ossigeno (ROS), e conseguenti apoptosi e difetti di maturazione dei progenitori neurali. Il fenotipo dei topi Cit-K KO include epilessia, atassia e letalità precoce nella terza settimana di vita. Con l’obiettivo di identificare dei trattamenti farmacologici che possano ridurre l’accumulo di danno cellulare e migliorare il fenotipo comportamentale e istopatologico del topo Cit-K KO, abbiamo eseguito un trattamento cronico post-natale con N-acetilcisteina (NAC), un precursore del glutatione già largamente impiegato nell’uomo in altri contesti terapeutici. Come atteso, la somministrazione di NAC porta ad una riduzione dei livelli di ROS nel tessuto cerebrale dei topi Cit-K KO. I topi trattati mostrano, inoltre, un significativo miglioramento della performance motoria ed una riduzione dei miocloni. Sebbene non si osservi un allungamento della durata della vita o una regressione dei difetti neuroanatomici macroscopici negli animali trattati, analisi di espressione genica suggeriscono un aumento della trasmissione GABAergica, che potrebbe essere il substrato della riduzione dei miocloni osservata nelle indagini comportamentali. Questi dati suggeriscono che il trattamento post-natale con un farmaco antiossidante possa essere di beneficio per il trattamento della MCPH17.| File | Dimensione | Formato | |
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