Alterazioni dell’asse microbiota-intestino-cervello e disordini dello spettro autistico: ruolo del nervo vago e nuove terapie riabilitative

Neurodegenerative diseases are pathologies of the central nervous system (CNS) characterized by a chronic and selective process of cell death in neurons. Their incidence increases year after year and they are all joined by sneaky and insidious onset, irreversible progression and purely symptomatic treatments. Given the difficulty in determining the causes, it becomes fundamental to look for new treatments that can improve the quality of life of patients. Scientific research is striving to find effective therapies and clear evidence now shows that the microbiota-gut- brain axis is one of the main regulators of brain function and homeostasis. Among neuropathologies, the autism spectrum disorder (ASD) is receiving increasing interest and it is exactly in this pathology that the most concrete evidence of the role of this axis is observed (see figure). In particular, the vagus nerve and the intestinal microbiota, recently defined as modulators at the brain and behavioral level, play a fundamental role. In all neuropathologies exists a corresponding intestinal dysbiosis, supporting the view that the microbiota activity is not limited to the GI district but extends to all other systems of the organism, including the brain. The purpose of this thesis is to highlight the communication pathways between the gut and the brain, focusing on the main pathway of exchanging information between these two organs. Specifically, the role that the vagus nerve and the intestinal microbiota play in generating signals that can reach the CNS and modulate behavior, sociability and neurodevelopment. Studies on the intestinal microbiota have seen an exponential increase over the past ten years and are not expected to stop in a short time. The discoveries are very interesting and show how the intestinal bacterial flora has outcomes at GI level as well as at central level. In fact, there are bacteria such as the Lactobacillus reuteri capable of directly stimulating the enteric nervous system (ENS) nerve cells that, forming synapses with vagus nerve endings at intestinal level, send signals to the CNS via vagus nerve. These signals are able to modulate brain activity and improve the symptomatology of ASD. Considering the results available in the scientific literature, two new rehabilitative therapies have been recently identified for the treatment of ASD: the intestinal microbiota modulation and the vagus nerve stimulation (VNS). Vagus nerve and intestinal microbiota play a key role in ASD and could enter into full-fledged clinical practice in the near future, not only as symptomatic but also as preventive treatments. If intestinal dysbiosis are really the basis of the onset of some pathologies, once the conditions and the responsible bacterial species have been identified, clinicians could intervene in advance preventing the onset of dysbiosis and consequently the establishment of the chronic disease. The present research and results currently available are still insufficient to establish with certainty the link between dysbiosis and neuropathologies. Future studies could soon clarify this relationship and drastically change the clinical approaches to the treatment of ASD.

Le malattie neurodegenerative sono patologie del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzate da un processo cronico e selettivo di morte cellulare a carico dei neuroni. La loro incidenza aumenta di anno in anno e sono tutte accomunate da esordio subdolo e insidioso, progressione irreversibile e trattamenti puramente sintomatici. Vista la difficoltà nel determinarne le cause, diventa di fondamentale importanza cercare nuovi trattamenti che possano migliorare la qualità di vita dei soggetti che ne sono affetti. La ricerca scientifica si sta impegnando per trovare terapie efficaci e recenti evidenze dimostrano che l’asse microbiota-intestino-cervello è uno dei principali regolatori di funzionalità e omeostasi cerebrale. Tra le neuropatologie, il disordine dello spettro autistico (ASD) sta ricevendo crescente interesse ed è proprio in questa patologia che si osserva la più concreta evidenza del ruolo di questo asse (vedi figura). In particolare risultano fondamentali il ruolo del nervo vago e del microbiota intestinale, recentemente definito come modulatore a livello cerebrale e comportamentale. In tutte le neuropatologie è stata riscontrata la presenza di disbiosi intestinale, a sostegno del fatto che l’attività del microbiota non si limita al distretto GI ma si estende a tutti gli altri sistemi dell’organismo, cervello compreso. Lo scopo di questa tesi è quello di evidenziare quali sono le vie di comunicazione tra intestino e cervello, ponendo l’attenzione sulla principale via di scambio di informazioni tra questi due organi, il nervo vago, e il ruolo del microbiota intestinale nella generazione di segnali che possono raggiungere il SNC via nervo vago e modulare comportamento, socialità e neurosviluppo. Gli studi sul microbiota intestinale hanno visto negli anni un aumento esponenziale e non sono destinati a fermarsi in breve tempo. Le scoperte sono molto interessanti e dimostrano come la flora batterica intestinale abbia ripercussioni non solamente a livello GI ma anche a livello del SNC. Esistono infatti batteri come il Lactobacillus reuteri capaci di stimolare direttamente le cellule nervose del sistema nervoso enterico (SNE) che, formando sinapsi con le terminazioni del nervo vago a livello intestinale, inviano segnali al SNC. Questi segnali sono in grado di modulare l’attività cerebrale e portano a miglioramenti nella sintomatologia dell’ASD. Alla luce dei risultati disponibili nella letteratura scientifica sono state identificate due nuove terapie riabilitative per il trattamento dell’ASD: la modulazione del microbiota intestinale e la stimolazione del nervo vago (VNS; Vagus Nerve Stimulation). Nervo vago e microbiota intestinale hanno un ruolo chiave nell’ASD, per cui trattamenti sintomatici e/o preventivi su questi due elementi potrebbero entrare nel prossimo futuro all’interno della pratica clinica a tutti gli effetti. Se la disbiosi intestinale fosse realmente alla base dell’insorgenza di alcune neuropatologie, una volta individuate le condizioni e le specie batteriche responsabili, si potrebbe intervenire d’anticipo impedendo l’insorgenza di disbiosi e di conseguenza l’instaurarsi della malattia da essa dipendente. Le ricerche e i risultati attualmente disponibili sono ancora insufficienti per stabilire con certezza quale sia il collegamento tra disbiosi e neuropatologie, ma studi futuri potrebbero chiarire meglio questa relazione e modificare radicalmente gli approcci medici che adottiamo oggi.