Analisi genetica germinale nei pazienti pediatrici con nefroblastoma

Background: Wilms' tumor (WT) is the most frequent pediatric malignant tumor. In 90% of cases, it is a sporadic one; while, for the remaining 10%, it is associated with congenital anomalies or malformation syndromes in which it takes peculiar connotations. Objectives: set up a diagnostic-therapeutic pathway and a specific follow-up based on the study of possible germline alterations in syndromic and non-syndromic patients. Materials and Methods: application of a diagnostic flow-chart with retrospective analysis of 48 patients diagnosed with WT since 2010 at the SC of Pediatric Oncohematology OIRM of Turin. The flow-chart includes: 1) in-depth genetic counseling 2) targeted germline molecular analysis in case of suspected syndrome - for instance in Beckwith-Wiedemann methylation analysis in chromosomal region 11p15.5 of IC1 and IC2- 3) genetic test with next-generation sequencing (NGS) in patients with non-clinical syndrome suggestive or nephropathy. Results: In the present study, 48 nephroblastoma patients diagnosed between January 2010 and January 2022 have undergone genetic counseling. This investigation allowed us to identify 5 syndromic patients (10.4%) subjected to a specific genetic control. The result showed 2 Beckwith-Wiedemann, 1 Malan, 1 Osteopathy striatum and 1 s. Phelan-McDermid. Among the 42 non-syndromic patients, 2 of them presented nephropathy with pathogenic variants of the WT1 gene. While, the other 24 patients underwent NGS test without presenting any known pathogenic germline variants at the time. Conclusions: Genetic counseling is the first essential step to highlight phenotypes suggestive of syndromes followed by a targeted genetic test. The latter allows us to identify new syndromes or to confirm the role of those known, in terms of genetic predisposition. This aspect has significant implications: for the therapeutic approach (conservative surgery); for the development of a surveillance plan before the disease turns into in an aggressive stage. As well as, the understanding of the pathogenetic mechanisms of WT. Similarly important is the identification of WT-associated nephropathy, which is often the expression of WT1 gene involvement. These patients require an integrated specialist nephrological approach during the early stages of the disease. Regarding the non-syndromic and non-nephropathic patients, it is important analyse new genes with NGS method. In this way, we may also obtain new information in terms of pathogenicity. We look forward to future multicenter studies for a complete and comprehensive analysis on genetic correlation, pathogenesis and personalized medicine.

Introduzione: Il tumore di Wilms (TW) è il più frequente tumore maligno renale pediatrico. Nel 90% dei casi è sporadico, mentre nel restante 10% è associato ad alterazioni genetiche o sindromi malformative congenite, nell’ambito delle quali assume connotazioni peculiari. Obiettivi: Strutturare un percorso diagnostico-terapeutico ed un follow-up specifico sulla base dello studio delle eventuali alterazioni germinali in pazienti sindromici -e non-. Materiali e Metodi: Applicazione di una flow-chart diagnostica con analisi retrospettiva in 48 pazienti con diagnosi di TW a partire dal 2010 presso la SC di Oncoematologia Pediatrica OIRM di Torino. La flow-chart prevede: 1) consulenza genetica approfondita 2) analisi molecolare germinale mirata nel caso di sospetto di sindrome - per esempio per la Beckwith-Wiedemann l’analisi di metilazione nella regione cromosomica 11p15.5 di IC1 e IC2- 3) test genetico con sequenziamento di nuova generazione (NGS) in pazienti con clinica non suggestiva per sindrome o nefropatia. Risultati: 48 pazienti con nefroblastoma, diagnosticati tra gennaio 2010 e gennaio 2022, sono stati sottoposti a consulenza genetica che ha permesso di identificare 5 pazienti sindromici (10,4%) avviati ad analisi genetica specifica. Quest’ultima ha evidenziato: 2 Beckwith-Wiedemann, 1 Malan, 1 Osteopatia striata e 1 s. Phelan-McDermid. Dei 42 non sindromici: 2 pazienti presentavano nefropatia con varianti patogenetiche del gene WT1 mentre i restanti sono stati sottoposti a NGS senza, al momento, identificazione di varianti germinali patogenetiche note. Conclusioni: La consulenza genetica è il primo ed essenziale passo per evidenziare fenotipi suggestivi per sindromi, alla quale segue il test genetico mirato che permette di identificare nuove sindromi o di confermare il ruolo in quelle note, in termini di predisposizione genetica. Tale aspetto ha implicazioni significative: sull’approccio terapeutico (chirurgia conservativa), sulla programmazione di una sorveglianza prima che la malattia si manifesti ad uno stadio aggressivo, ma anche sulla comprensione dei meccanismi patogenetici del TW. Analoga importanza ha l’identificazione di nefropatia associata a TW, che spesso è espressione di un coinvolgimento del gene WT1; questi pazienti necessitano di approccio specialistico nefrologico integrato in fasi precoci di malattia. Per quanto riguarda i non sindromici e non nefropatici, è importante lo studio di ulteriori geni con la metodica NGS, in modo da poter ottenere nuove informazioni anche in ambito patogenetico. Confidiamo in futuri studi multicentrici per un’analisi completa ed esaustiva su correlazione genetica, patogenesi del TW e medicina personalizzata.