Modelli neuronali derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) per lo studio dei disordini del neurosviluppo

Neurodevelopmental disorders (NDDs) are a heterogeneous group of conditions that affect the development of the central nervous system and can impair cognitive, social, emotional, and motor functions of the affected individuals. NDDs include intellectual disability (ID), autism spectrum disorders (ASD), and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). The knowledge of the genetic and molecular mechanisms underlying these conditions has been made possible in recent years through the generation of in vivo and in vitro models. Among these models, induced human pluripotent stem cells (hiPSCs) are the most widely adopted strategies for studying NDDs since they allow the generation of a disease model directly from patients’ cells. Neurons obtained from the differentiation of hiPSCs can be used to specifically study the molecular and functional alterations underlying NDDs onset. Through the use of micro-electrode arrays (MEAs), it is indeed possible to detect spontaneous electrical activity of the neurons and to assess neural networks dynamics. hiPSCs derived neurons have proven to be an excellent model for the study of several NDDs with heterogeneous genetic and phenotypic characteristics, including: Williams-Beuren syndrome (#194050), MELAS syndrome (#540000), Klinefelter syndrome (#400045), and Kleefstra syndrome (#610253). Among the techniques used, MEA platforms represent a powerful tool to identify possible alterations in neurons of NDD subjects through the evaluation of standardized electrophysiological parameters. MEAs have proven to be able to identify genotype-phenotype correlations in neuronal networks of Kleefstra and MELAS patients and have allowed a detailed study of the molecular mechanisms underlying this two conditions. The development and implementation of these in vitro models represents an important step in the study of mechanisms and identification of therapeutic strategies in NDDs.

I disordini del neurosviluppo (NDD) sono una classe eterogenea di condizioni che interessano lo sviluppo del sistema nervoso centrale e che possono compromettere le funzioni cognitive, sociali, emotive e motorie dei soggetti affetti. I NDD comprendono la disabilità intellettiva (ID), i disturbi dello spettro autistico (ASD) e il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). La conoscenza dei meccanismi genetici e molecolari alla base di queste condizioni è stata resa possibile negli ultimi anni grazie alla generazione di modelli in vivo ed in vitro. Tra questi, le cellule staminali pluripotenti umane indotte (hiPSC) sono una delle strategie più adottate per lo studio dei NDD poiché consentono di generare un modello di malattia a partire dalle cellule dei pazienti stessi. I neuroni ottenuti dal differenziamento delle hiPSC possono essere utilizzati per studiare in modo specifico le alterazioni molecolari e funzionali alla base dell’insorgenza dei NDD. Tramite l’utilizzo dei micro-electrode arrays (MEAs), è infatti possibile rilevare l'attività elettrica spontanea dei neuroni e valutare le dinamiche delle reti neurali. I neuroni derivati da hiPSCs si sono rivelati un ottimo modello per lo studio di diversi NDD con caratteristiche genetiche e fenotipiche eterogenee, tra i quali: la sindrome di Williams-Beuren (#194050), la sindrome MELAS (#540000), la sindrome di Klinefelter (#400045) e la sindrome di Kleefstra (#610253). Tra le tecniche utilizzate, le piattaforme MEA rappresentano un potente strumento per identificare possibili alterazioni in neuroni di soggetti NDD, tramite la valutazione di parametri elettrofisiologici standardizzati. I MEA si sono rivelati in grado di identificare correlazioni genotipo-fenotipo nelle reti neuronali di pazienti con sindrome di Kleefstra e di MELAS ed hanno permesso di studiare in dettaglio i meccanismi molecolari alla base delle due condizioni. Lo sviluppo e l’implementazione di questi modelli in vitro rappresenta quindi un’importante tappa nello studio dei meccanismi e nell’identificazione di target terapeutici nelle NDD.