Backgroud: beta thalassemia is a hemoglobinophathy characterized by reduced beta-globin chains synthesis. The number of beta-globin chains available for coupling with the correspondent alpha-globins is reduced, resulting in an increased number of unbounded alpha-chains, which precipitate and lead to hemolytic anemia and ineffective erythropoiesis. Luspatercept is the first approved-disease-modifying drug, currently indicated for Transfusion-Dependent Thalassemia (TDT) and in advanced trials for Non Transfusion-Dependent Thalassemia (NTDT). The response to Luspatercept is quantified by the increase in total Hemoglobin (Hb) in NTDT and by the decrease in transfusional need for TDT. Aims: To explore the hypothesis that early modifications in red blood cell indices could have a predictive value of response to luspatercept. Methods: As reference Centre for Hemoglobinopathies of University of Torino we took part in Luspatercept phase II/III clinical trials. In this analysis we considered only local blood tests for all our patients that received Luspatercept. Responders and non-responders were defined according to published clinical trial protocols: specifically, an increase in Hb ≥ 1.5 g/dL (NTDT) or a reduction in RBC transfusion need ≥ 33% (TDT) from baseline in weeks 13 to 24. A generalized least-square regression model was used to ascertain whether the interaction between groups and time with respect to MCV, MCH, MCHC, RDW and Reticulocytes count was significant. A correlation structure was specified to account for repeated measures over time on the same patient with a continuous-time autoregressive of order 1 correlation structure. Moreover, the individual trend of MCV in NTDT was studied. Results: We reviewed 1024 blood tests of 14 NTDT patients (9 responders, 5 non-responders) and 1968 blood tests of 14 TDT patients (10 responders and 4 non-responders). No predictor of response was identified in blood test indices of TDT patients. In NTDT patients, the index with better discriminative power was the MCV. A statistically significant trend difference in MCV was observed between responders and non-responders (p=0.03). Although the difference between groups was significant after 27 weeks of treatment, responders showed a relative increase in MCV compared to non-responders from the first weeks of treatment. In addition, the individual analysis underlined the presence of an interaction between MCV trend, doses and administration intervals and reticulocyte value. Conclusion: NTDT patients who responded to Luspatercept treatment showed an early increase in MCV which was influenced by dose variability, dose interval and reticulocytes. More likely the MCV improvement could be the result of the not fully understood effects of Luspatercept in regulating the late-stage RBC maturation. The presence of a limited sample and wide patients variability were the major limitations of this study. These data still need verification on a large set. If confirmed, the early MCV change may be easily applied in the clinical setting to predict long-term response to Luspatercept among NTDT patients.
Background: la beta talassemia è un’emoglobinopatia caratterizzata da un deficit genetico della produzione di catene beta dell’emoglobina (Hb). La diminuita sintesi delle catene beta induce l’accumulo e la precipitazione di catene alfa determinando emolisi ed eritropoiesi inefficace. Il luspatercept è il primo farmaco in grado di modificare questo aspetto, attualmente approvato per i pazienti trasfusione dipendenti (TD) e in fase di studio nei pazienti non trasfusione dipendenti (NTD). La risposta al farmaco è determinata sulla base dell’incremento dell’Hb nei pazienti NTD e sulla base della diminuzione del carico trasfusionale nei TD. Obiettivo: valutare se le alterazioni precoci negli indici ematologici possano avere un valore predittivo di risposta al trattamento con il luspatercept. Metodi: il Centro di riferimento per le emoglobinopatie dell’Università di Torino ha preso parte agli studi di fase II e III e alle rispettive fasi di estensione sul luspatercept. Nella nostra analisi per tutti i pazienti trattati con luspatercept sono stati considerati solo gli esami del sangue locali. I pazienti rispondenti e non rispondenti al trattamento sono stati definiti sulla base di protocolli pubblicati negli studi clinici, in particolare valori di Hb superiore/uguale a 1,5 g/dl nei NTD e nei TD una riduzione del carico trasfusionale superiore/uguale al 33% rispetto al baseline nell’intervallo compreso tra la 13 e la 24 settimana. Per l’analisi statistica è stato utilizzato un modello generalized least-square regression per verificare se l’interazione tra i gruppi e il tempo in relazione ai valori di MCV, MCHC, RDW e reticolociti fosse significativa. Per tenere conto delle misure ripetute nel tempo sullo stesso paziente è stata utilizzata una struttura di correlazione autoregressiva di ordine 1 a tempo continuo. È stato inoltre studiato l’andamento individuale dell’MCV nei pazienti NTD. Risultati: sono stati sottoposti all’analisi 1024 esami del sangue di 14 pazienti NTD (9 responders e 5 non responders) e 1968 esami del sangue di 14 pazienti TD (10 responders 4 non responders). Non è stato identificato nessun parametro predittivo di risposta tra quelli analizzati nei TD. Nei NTD il parametro con maggior potere discriminante è l’MCV. Una differenza statisticamente significativa tra responders e non responders si osserva solo dopo 27 settimane dall’inizio del trattamento (p=0,03) nonostante questo, un trend in aumento è visibile già dalle prime settimane nei pazienti rispondenti. Inoltre l’analisi individuale ha sottolineato la presenza di un’interazione tra andamento dell’MCV, dosi e intervalli di somministrazione e valore dei reticolociti. Conclusioni: i pazienti NTD rispondenti mostrano un precoce aumento dell’MCV che viene influenzato dalla variabilità delle dosi, dall’intervallo delle somministrazioni e dai reticolociti. L’aumento dell’MCV potrebbe essere il risultato degli effetti non ancora completamente compresi dell’azione del luspatercept nella regolazione della maturazione dei globuli rossi in fase avanzata. La presenza di un campione limitato e di un’ampia variabilità dei pazienti sono un limite importante di questo studio. La validità esterna dei risultati dovrebbe essere verificata con ulteriori studi e approfondimenti condotti su campioni più estesi. Se confermato, un incremento precoce dell’MCV potrebbe essere facilmente applicato in ambito clinico per prevedere la risposta al farmaco tra i pazienti NTD.
Test predittivo di risposta al trattamento con il Luspatercept
BOSCHERO, MARTA
2020/2021
Abstract
Background: la beta talassemia è un’emoglobinopatia caratterizzata da un deficit genetico della produzione di catene beta dell’emoglobina (Hb). La diminuita sintesi delle catene beta induce l’accumulo e la precipitazione di catene alfa determinando emolisi ed eritropoiesi inefficace. Il luspatercept è il primo farmaco in grado di modificare questo aspetto, attualmente approvato per i pazienti trasfusione dipendenti (TD) e in fase di studio nei pazienti non trasfusione dipendenti (NTD). La risposta al farmaco è determinata sulla base dell’incremento dell’Hb nei pazienti NTD e sulla base della diminuzione del carico trasfusionale nei TD. Obiettivo: valutare se le alterazioni precoci negli indici ematologici possano avere un valore predittivo di risposta al trattamento con il luspatercept. Metodi: il Centro di riferimento per le emoglobinopatie dell’Università di Torino ha preso parte agli studi di fase II e III e alle rispettive fasi di estensione sul luspatercept. Nella nostra analisi per tutti i pazienti trattati con luspatercept sono stati considerati solo gli esami del sangue locali. I pazienti rispondenti e non rispondenti al trattamento sono stati definiti sulla base di protocolli pubblicati negli studi clinici, in particolare valori di Hb superiore/uguale a 1,5 g/dl nei NTD e nei TD una riduzione del carico trasfusionale superiore/uguale al 33% rispetto al baseline nell’intervallo compreso tra la 13 e la 24 settimana. Per l’analisi statistica è stato utilizzato un modello generalized least-square regression per verificare se l’interazione tra i gruppi e il tempo in relazione ai valori di MCV, MCHC, RDW e reticolociti fosse significativa. Per tenere conto delle misure ripetute nel tempo sullo stesso paziente è stata utilizzata una struttura di correlazione autoregressiva di ordine 1 a tempo continuo. È stato inoltre studiato l’andamento individuale dell’MCV nei pazienti NTD. Risultati: sono stati sottoposti all’analisi 1024 esami del sangue di 14 pazienti NTD (9 responders e 5 non responders) e 1968 esami del sangue di 14 pazienti TD (10 responders 4 non responders). Non è stato identificato nessun parametro predittivo di risposta tra quelli analizzati nei TD. Nei NTD il parametro con maggior potere discriminante è l’MCV. Una differenza statisticamente significativa tra responders e non responders si osserva solo dopo 27 settimane dall’inizio del trattamento (p=0,03) nonostante questo, un trend in aumento è visibile già dalle prime settimane nei pazienti rispondenti. Inoltre l’analisi individuale ha sottolineato la presenza di un’interazione tra andamento dell’MCV, dosi e intervalli di somministrazione e valore dei reticolociti. Conclusioni: i pazienti NTD rispondenti mostrano un precoce aumento dell’MCV che viene influenzato dalla variabilità delle dosi, dall’intervallo delle somministrazioni e dai reticolociti. L’aumento dell’MCV potrebbe essere il risultato degli effetti non ancora completamente compresi dell’azione del luspatercept nella regolazione della maturazione dei globuli rossi in fase avanzata. La presenza di un campione limitato e di un’ampia variabilità dei pazienti sono un limite importante di questo studio. La validità esterna dei risultati dovrebbe essere verificata con ulteriori studi e approfondimenti condotti su campioni più estesi. Se confermato, un incremento precoce dell’MCV potrebbe essere facilmente applicato in ambito clinico per prevedere la risposta al farmaco tra i pazienti NTD.| File | Dimensione | Formato | |
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