BACKGROUND: International guidelines recommend genetic testing in all patients with diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma (PPGL). Cluster 1 mutations are known to have the highest risk of recurrence and metastasis and therefore need more frequent and targeted follow-up. However, genetic evaluation is not universally available, and gene panels used vary between centers, leading to incomplete genetic studies in many patients with PPGL. OBJECTIVES: This study aims to develop and validate clinico-pathological models to early identify cluster 1 mutations in patients with PPGL. PATIENTS AND METHODS: Patients with PPGL from the prospective registry of the Endocrinology Divisions of the University of Turin and operated on at the University Hospital of the City of Health and Science of Turin between 1995 and 2022 were included. Clinical and pathological data were analyzed. Specifically, the latter were re-evaluated by two pathologists in a blinded manner, with the evaluation of the reticulin framework (RetFr) status. All patients underwent comprehensive genetic testing by Next Generation Sequencing (NGS). RESULTS: The study includes 94 cases of PPGL (11 paragangliomas, 83 pheochromocytomas). Positive genetic testing was observed in 36 patients. Among these, 18 had cluster 1 mutations (10 VHL, 1 SDHA, 6 SDHB, 1 SDHD), while 18 had cluster 2 mutations (8 RET, 9 NF1, 1 MAX). In univariate analysis, some clinico-pathological characteristics (age, lesion size, paraganglioma presentation, reticulin framework status, and presence of very small nests) were associated with cluster 1 mutations. Four predictive models for the presence of cluster 1 mutation were developed. Model 1A includes age, reticulin framework status and presentation as paraganglioma, achieving very high accuracy (AUC 0.948), as did model 1B, which includes the same variables but with age evaluated categorically (age <40 years), confirming moderate-high accuracy (AUC 0.890). Model 2A includes age, reticulin framework status, paraganglioma presentation and lesion size, reaching an AUC of 0.947; the same categorized model (2B) showed high accuracy (AUC 0.919). Model 3A includes age, presence of very small nests, paraganglioma presentation and lesion size, achieving near-perfect AUC (0.989), and model 3B, also including the same categorized variables, shows very high accuracy (AUC 0.960). Finally, model 4, including age, presence of very small nests and paraganglioma presentation, confirmed high accuracy, considering age as a continuous variable (AUC 0.969) and as a categorical variable (AUC 0.943). All these models were internally validated. CONCLUSIONS: Four models for early detection of cluster 1 mutations in patients with PPGL were developed and internally validated. In situations where genetic testing is not available, these scores could provide clinicians with increased confidence in referring patients for comprehensive genetic testing at specialized centers and in referring the patient for more frequent and targeted follow-up, with an important impact on improving the prognosis of these patients.
BACKGROUND: Le linee guida internazionali raccomandano di eseguire il test genetico in tutti i pazienti con diagnosi di feocromocitoma e paraganglioma (PPGL). È noto che le mutazioni di cluster 1 presentino un rischio più elevato di recidiva e metastasi e necessitino quindi di un follow-up più frequente e mirato. Tuttavia, la valutazione genetica non è universalmente disponibile e i pannelli genici utilizzati variano da un centro all'altro, portando a studi genetici incompleti in molti pazienti con PPGL. OBIETTIVI: Questo studio mira a sviluppare e validare dei modelli clinico-patologici per identificare precocemente le mutazioni del cluster 1 nei pazienti affetti da feocromocitoma e/o paraganglioma. PAZIENTI E METODI: Sono stati inclusi pazienti con PPGL del registro prospettico delle Divisioni di Endocrinologia dell'Università di Torino ed operati presso l’A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino tra il 1995 ed il 2022. Sono stati analizzati i dati clinici e patologici. In particolare, questi ultimi sono stati rivalutati da due patologi in cieco, con la valutazione dello stato del reticolo. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test genetico completo tramite Next Generation Sequencing (NGS). RISULTATI: Lo studio comprende 94 casi di PPGL (11 paragangliomi, 83 feocromocitomi). Il test genetico è risultato positivo in 36 pazienti. Tra questi, 18 presentavano mutazioni di cluster 1 (10 VHL, 1 SDHA, 6 SDHB, 1 SDHD), mentre 18 presentavano mutazioni di cluster 2 (8 RET, 9 NF1, 1 MAX). In analisi univariata, alcune caratteristiche clinico-patologiche (età, dimensioni della lesione, presentazione del paraganglioma, stato del quadro reticolinico e presenza di nidi molto piccoli) sono risultate associate con le mutazioni di cluster 1. Sono stati ricavati quattro modelli predittivi per la presenza di mutazione di cluster 1. Il modello 1A include l'età, lo stato del quadro reticolinico e la presentazione come paraganglioma e ha raggiunto un’accuratezza molto elevata (AUC 0.948), così come il modello 1B, che include le stesse variabili ma con l’età valutata in modo categorico (età <40 anni) e ha confermato un’accuratezza moderato-alta (AUC 0.890). Il modello 2A include l'età, lo stato reticolinico, la presentazione come paraganglioma e le dimensioni raggiungendo un’AUC di 0.947; lo stesso modello categorizzato (2B) ha mostrato un’accuratezza elevata (AUC 0.919). Il modello 3A che include l’età, la presenza di nidi molto piccoli, la presentazione come paraganglioma e le dimensioni ha raggiunto un’AUC prossima alla perfezione (0.989) e il modello 3B sempre includente le stesse variabili ma categorizzate presenta un’accuratezza molto elevata (AUC 0.960). Infine, anche il modello 4, includente età, la presenza di nidi molto piccoli e la presentazione come paraganglioma ha confermato elevata accuratezza sia considerando l’età come variabile continua (AUC 0.969), sia considerandola come variabile categorica (AUC 0.943). Tutti questi modelli sono stati validati internamente. CONCLUSIONI: Sono stati sviluppati e validati internamente quattro modelli per la diagnosi precoce delle mutazioni del cluster 1 nei pazienti con PPGL. In situazioni in cui l’analisi genetica non sia disponibile, questi punteggi potrebbero fornire ai medici una maggiore fiducia nell'indirizzare i pazienti a un test genetico completo nei centri specializzati e nel sottoporre il paziente ad un follow-up più frequente e mirato, con un impatto importante sul miglioramento della prognosi di questi pazienti.
Sviluppo e validazione di un modello clinico-patologico per l'identificazione precoce di mutazione in cluster 1 nei pazienti affetti da feocromocitoma e paraganglioma
SIAS, GIULIA
2023/2024
Abstract
BACKGROUND: Le linee guida internazionali raccomandano di eseguire il test genetico in tutti i pazienti con diagnosi di feocromocitoma e paraganglioma (PPGL). È noto che le mutazioni di cluster 1 presentino un rischio più elevato di recidiva e metastasi e necessitino quindi di un follow-up più frequente e mirato. Tuttavia, la valutazione genetica non è universalmente disponibile e i pannelli genici utilizzati variano da un centro all'altro, portando a studi genetici incompleti in molti pazienti con PPGL. OBIETTIVI: Questo studio mira a sviluppare e validare dei modelli clinico-patologici per identificare precocemente le mutazioni del cluster 1 nei pazienti affetti da feocromocitoma e/o paraganglioma. PAZIENTI E METODI: Sono stati inclusi pazienti con PPGL del registro prospettico delle Divisioni di Endocrinologia dell'Università di Torino ed operati presso l’A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino tra il 1995 ed il 2022. Sono stati analizzati i dati clinici e patologici. In particolare, questi ultimi sono stati rivalutati da due patologi in cieco, con la valutazione dello stato del reticolo. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test genetico completo tramite Next Generation Sequencing (NGS). RISULTATI: Lo studio comprende 94 casi di PPGL (11 paragangliomi, 83 feocromocitomi). Il test genetico è risultato positivo in 36 pazienti. Tra questi, 18 presentavano mutazioni di cluster 1 (10 VHL, 1 SDHA, 6 SDHB, 1 SDHD), mentre 18 presentavano mutazioni di cluster 2 (8 RET, 9 NF1, 1 MAX). In analisi univariata, alcune caratteristiche clinico-patologiche (età, dimensioni della lesione, presentazione del paraganglioma, stato del quadro reticolinico e presenza di nidi molto piccoli) sono risultate associate con le mutazioni di cluster 1. Sono stati ricavati quattro modelli predittivi per la presenza di mutazione di cluster 1. Il modello 1A include l'età, lo stato del quadro reticolinico e la presentazione come paraganglioma e ha raggiunto un’accuratezza molto elevata (AUC 0.948), così come il modello 1B, che include le stesse variabili ma con l’età valutata in modo categorico (età <40 anni) e ha confermato un’accuratezza moderato-alta (AUC 0.890). Il modello 2A include l'età, lo stato reticolinico, la presentazione come paraganglioma e le dimensioni raggiungendo un’AUC di 0.947; lo stesso modello categorizzato (2B) ha mostrato un’accuratezza elevata (AUC 0.919). Il modello 3A che include l’età, la presenza di nidi molto piccoli, la presentazione come paraganglioma e le dimensioni ha raggiunto un’AUC prossima alla perfezione (0.989) e il modello 3B sempre includente le stesse variabili ma categorizzate presenta un’accuratezza molto elevata (AUC 0.960). Infine, anche il modello 4, includente età, la presenza di nidi molto piccoli e la presentazione come paraganglioma ha confermato elevata accuratezza sia considerando l’età come variabile continua (AUC 0.969), sia considerandola come variabile categorica (AUC 0.943). Tutti questi modelli sono stati validati internamente. CONCLUSIONI: Sono stati sviluppati e validati internamente quattro modelli per la diagnosi precoce delle mutazioni del cluster 1 nei pazienti con PPGL. In situazioni in cui l’analisi genetica non sia disponibile, questi punteggi potrebbero fornire ai medici una maggiore fiducia nell'indirizzare i pazienti a un test genetico completo nei centri specializzati e nel sottoporre il paziente ad un follow-up più frequente e mirato, con un impatto importante sul miglioramento della prognosi di questi pazienti.| File | Dimensione | Formato | |
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