Pazienti con sospetta malattia da COVID-19 e accesso in Pronto Soccorso durante la prima ondata pandemica: analogie e differenze tra i pazienti risultati negativi alla prima RT-PCR e quelli risultati positivi.

Background: Patients who arrive at the Emergency Department (ED) with COVID-19-like syndromes testing negative on the first RT-PCR represent a clinical challenge for their management. Objective: Our first aim was to investigate whether the demographics, the clinical manifestation at presentation, the laboratory and imaging results and the prognosis of COVID-19 differed in patients diagnosed with COVID-19 who tested negative on the first RT-PCR (false negatives) compared with those who tested positive. Furthermore, we evaluated if patients’ comorbidities or the period of arrival in the ED were associated with negative testing. Secondly, we quantified the proportion of patients testing negative on the first RT-PCR that were confirmed as having COVID-19 by subsequent microbiological testing or alternative methods. For the false negatives on the first RT-PCR, we identified which variables available in the first assessment would have been useful in predicting patients, who at the end of the hospital stay, were confirmed as having COVID-19. Methods: We retrospectively collected data of 351 patients who accessed the ED from 1st March to 15th May 2020, with a suspected diagnosis of COVID-19 (236 positive on the first RT-PCR, 115 negative). Three experts, blinded to the study objective, revised patients’ charts collecting information on the whole hospital stay and declared 66 negative patients as having COVID-19 and 49 negative patients as having a differential diagnosis. We compared clinical variables, comorbidities and outcomes in the three groups by univariate analysis and logistic regression. Results: False negatives reported gastrointestinal symptoms less frequently (4 (6.1%) vs 39 (16.5%), p=0.03), as well as a higher leukocyte (7.62 [95% CI 5.12-11.50] vs 6.02 [4.59-8.13] x10³/µl, p=0.002) and lower lymphocyte counts (1120.00 [820.00-1710.00] vs 1324.50 [1009.50-1789.50]/µl, p=0.013) compared with patients who tested positive. They showed a higher prevalence of cardiopathy, immunodepression, diabetes, neurological disorders and lung cancer. A bilateral interstitial syndrome (visible at chest x-ray and lung ultrasound) and a typical pattern at CT scan were prevalent in the false negatives, which were more likely to be admitted to the hospital but less likely to need admission in a high level care ward. False-negative rate increased from March to May. The clinical evaluation of the three experts regarding the diagnosis of COVID-19 among the negatives on the first RT-PCR, showed a concordance of 0.767 [0.662-0.873]. Only 15% of negative patients tested positive to a subsequent RT-PCR test, accounting for 25% of COVID-19-like syndrome group. Having fever (OR 3.32 [0.97-12.31], p=0.06), showing a severe bilateral interstitial syndrome at the first lung ultrasound (OR 6.09 [0.87-54.65], p=0.08), or a typical pattern at CT (OR 4.18 [1.11- 17.86], p=0.04) were associated with a higher probability of having COVID-19. Conclusion: False negatives have a similar spectrum of symptoms (except gastrointestinal symptoms) compared to the positive cohort, but more comorbidities. The positives show more risk of serious complications. In patients with COVID-19-like syndrome a comprehensive clinical evaluation integrated with laboratory tests (leukocytosis and lymphopenia) and imaging (lung ultrasound and chest CT) could help to detect COVID-19 patients.

Introduzione: I pazienti che arrivano in Pronto Soccorso (PS) con una sindrome simil-COVID-19 e che risultano negativi alla prima RT-PCR rappresentano una sfida clinica per la loro gestione. Obiettivi: In prima analisi abbiamo indagato se i dati demografici, la manifestazione clinica alla presentazione, i risultati di laboratorio e di imaging e la prognosi di COVID-19 differissero nei pazienti con diagnosi di COVID-19 negativi alla prima RT-PCR (falsi negativi) rispetto a quelli positivi. Abbiamo valutato se le comorbidità del paziente o il periodo di arrivo in PS potessero influire sul rischio di risultare negativi alla prima RT-PCR. Secondariamente, abbiamo quantificato la percentuale di pazienti risultati negativi alla prima RT-PCR successivamente confermati come affetti da COVID-19 a fine di successivi accertamenti microbiologici o di altro genere. Abbiamo identificato quali variabili disponibili nella prima valutazione in PS potessero essere associate a una maggiore probabilità di conferma COVID-19 a fine degenza ospedaliera per i falsi negativi alla prima RT-PCR. Metodi: Abbiamo raccolto retrospettivamente dati clinici di 351 pazienti consecutivi con un accesso in PS dal 1 marzo al 15 maggio 2020, con diagnosi di sospetta malattia da COVID-19 (236 positivi alla prima RT-PCR, 115 negativi). Tre medici esperti, valutando in cieco tutti gli accertamenti eseguiti durante il ricovero, hanno espresso una diagnosi definitiva di COVID-19 in 66 e una diagnosi alternativa in 49 pazienti negativi. Abbiamo confrontato le variabili cliniche, le comorbidità e gli esiti clinici nei 3 gruppi mediante analisi univariata e regressione logistica multivariata. Risultati: I falsi negativi hanno riportato meno frequentemente sintomi gastrointestinali (4 (6.1%) vs 39 (16.5%), p=0.03), più leucocitosi (7.62 [CI 95% 5.12-11.50] vs 6.02 [4.59-8.13] x10³/µl, p=0.002) e linfopenia (1120.00 [820.00-1710.00] vs 1324.50 [1009.50-1789.50]/µl, p=0.013) rispetto ai positivi. Erano affetti più frequentemente da cardiopatia, immunodepressione, diabete, disordini neurologici e tumore polmonare. Una sindrome interstiziale bilaterale visibile a RX torace ed ecografia polmonare e un pattern tipico alla TC erano prevalenti nei falsi negativi, che avevano maggiore probabilità di essere ricoverati in ospedale, ma meno in terapia intensiva. La percentuale di falsi negativi è aumentata da marzo a maggio. La valutazione clinica dei tre esperti riguardo alla diagnosi di COVID-19 fra i negativi alla prima RT-PCR, mostrava concordanza 0.767 [0.662-0.873]. Solo il 15% dei pazienti negativi è risultato positivo a un successivo test RT-PCR, rappresentando il 25% dei COVID-19-like syndrome. Avere febbre (OR 3.32 [0.97-12.31], p=0.06), una sindrome interstiziale bilaterale grave alla prima ecografia polmonare (OR 6.09 [0.87-54.65], p=0.08) o un pattern tipico alla TC (OR 4.18 [1.11-17.86], p=0.04) si associano a una maggiore probabilità di avere il COVID-19. Conclusione: I falsi negativi presentano uno spettro di sintomi (ad eccezione dei sintomi gastrointestinali) simile rispetto alla coorte positiva, ma più comorbidità. I positivi mostrano un rischio maggiore di complicanze gravi. Nei pazienti COVID-19-like syndrome una valutazione clinica completa integrata con esami di laboratorio (leucocitosi e linfopenia) e imaging (ecografia polmonare e TC torace) potrebbe aiutare nella diagnosi di COVID-19.