Differenze di metabolismo cerebrale in pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica associata alla mutazione del gene TARDBP: uno studio basato sulla 18F-FDG-PET ​

Background and Objectives. From the neuropathological point of view the pTDP-43 proteinopathy characterizes both cases with TARDBP mutations (TARDBP-ALS) and sporadic patients. We aimed at evaluating the brain metabolic changes characterizing TARDBP-ALS as compared to sporadic ALS (sALS), employing 18F-FDG-PET. Methods. We included 14 TARDBP-ALS patients, 40 healthy controls (HC), and 46 sALS patients without mutations in SOD1, TARDBP, FUS and C9orf72 genes, randomly selected from 665 subjects who underwent brain 18F-FDG-PET at diagnosis between 2008 and 2019 at the ALS Centre of Turin. We excluded patients with Frontotemporal Dementia (FTD) since it influences brain metabolism. We used the full factorial design as implemented in SPM12 to test the hypothesis that differences among groups exist overall. In case the hypothesis was confirmed, comparisons among groups were performed through the two-sample t-test model of SPM12. In all the analyses the height threshold was set at P<0.001 (P<0.05 FWE-corrected at cluster level). Results. The full factorial design resulted in a significant main effect of groups. We identified a relative hypometabolism in TARDBP-ALS patients compared to sALS cases in the right hemisphere including precentral and postcentral gyrus, superior and middle temporal gyrus and insula. TARDBP-ALS patients showed large clusters of relative hypometabolism as compared to HC encompassing bilateral frontal, parietal, temporal and occipital regions. As compared to HC, sALS patients showed a large cluster of relative hypometabolism in frontal, temporal and occipital cortices. Conclusion. We found a significant relative hypometabolism in TARDBP-ALS patients (carrying the p.A382T mutation) as compared to sALS subjects in right precentral and postcentral gyrus, superior and middle temporal gyrus, and insula. To the best of our knowledge, this is the first investigation in which brain 18F-FDG-PET was implemented to disclose the metabolic differences between ALS patients carrying TARDBP mutations and sALS cases. This study can provide a potentially useful biomarker, since the research on gene therapies is rapidly developing and experimental treatments targeted against TDP-43 have been recently tested in TARDBP mouse models.

Background e obiettivi. Da un punto di vista neuropatologico la proteinopatia da TDP-43 fosforilata caratterizza sia le forme di SLA sporadica (sSLA) che i casi con la mutazione del gene TARDBP (SLA-TARDBP). Il nostro obiettivo è stato analizzare, impiegando la 18F-FDG-PET, le differenze di metabolismo cerebrale tra SLA-TARDBP e sSLA. Metodi. Abbiamo incluso nello studio 14 pazienti con SLA-TARDBP, 40 controlli sani (CS), e 46 pazienti con sSLA privi di mutazioni dei geni SOD1, TARDBP, FUS e C9orf72, casualmente selezionati tra 665 soggetti che sono stati sottoposti a 18F-FDG-PET cerebrale alla diagnosi di SLA, posta tra il 2008 e il 2019 presso il Centro SLA di Torino. Abbiamo escluso i pazienti con demenza frontotemporale (FTD) siccome essa influenza il metabolismo cerebrale. Abbiamo utilizzato l’analisi full factorial in SPM12 per testare l’ipotesi che esista una differenza globale all’interno dei gruppi di studio. In caso di conferma di tale ipotesi, il confronto tra i gruppi è stato effettuato attraverso il modello two-sample t-test di SPM12. In tutte le analisi la soglia di significatività è stata definita a P<0.001 (P<0.05 FWE-corretto a livello di cluster). Risultati. L’analisi full factorial ha mostrato un effetto significativo di gruppo, di conseguenza è stato possibile procedere con i confronti. Abbiamo identificato un relativo ipometabolismo nei pazienti con SLA-TARDBP rispetto ai casi di sSLA nell’emisfero destro a livello dei giri precentrale e postcentrale, dei giri superiore e medio temporale e dell’insula. I pazienti con SLA-TARDBP hanno inoltre mostrato, al confronto con i CS, un ampio cluster di relativo ipometabolismo che coinvolgeva bilateralmente le regioni frontali, parietali, temporali ed occipitali. Al confronto con i CS, i pazienti con sSLA hanno mostrato un ampio cluster di relativo ipometabolismo a livello di aree corticali frontali, temporali e occipitali. Conclusione. Abbiamo identificato un significativo ipometabolismo relativo nei pazienti SLA-TARDBP (portatori della mutazione p.A382T) rispetto al gruppo sSLA a livello dei giri precentrale e postcentrale destro, dei giri temporale superiore e medio e dell’insula. Per quanto a noi noto, questo è il primo studio in cui la 18F-FDG-PET è stata adottata per analizzare le differenze di metabolismo cerebrale tra i pazienti con SLA portatori della mutazione p.A382T del gene TARDBP ed i pazienti con SLA sporadica. Questo studio fornisce un biomarker potenzialmente utile, anche in considerazione del fatto che la ricerca nel campo della terapia genica si sta rapidamente sviluppando e recentemente sono stati studiati trattamenti sperimentali contro TDP-43 su modelli murini con la mutazione di TARDBP. ​