Combinazione di trapianto cellulare ed ambiente arricchito come strategia terapeutica per il trattamento della Corea di Huntington ​

Huntington disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder, characterized by progressive loss of medium spiny neurons (MSNs) in the striatum, resulting in motor and cognitive impairments. To replace the affected cells, we transplanted hESC-derived MSN progenitors into a preclinical rat model of HD in which the striatum was lesioned by monolateral injection of quinolinic acid (QA). We have previously assessed that grafted cells survived and connected to the host circuitry shortly after transplantation. In this work, we assessed the impact of the graft on the host brain and the influence on lesion-dependent motor alterations up to 6 months post-graft. Moreover, by exposing a group of experimental animals to environmental enrichment (EE), we tested whether this protocol could improve the response of the host brain in favouring graft integration. By immunohistochemistry and viral vector-based tracing experiments we found that EE enhances host-to-graft connectivity and reduces gliosis in graft surrounding tissues. Further, behavioral tests showed that the graft improves motor performances impaired by QA lesion, and transplanted animals in EE show the best improvement, not dependent on muscular hypertrophy. These data support the therapeutic potential of human grafts for cell replacement and suggest that EE can effectively stimulate the integration of the graft into the host brain.

La Corea di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa ereditaria, caratterizzata dalla progressiva perdita di neuroni spinosi medi (MSN) nello striato, portando ad un declino motorio e cognitivo. Per sostituire le cellule colpite, abbiamo trapiantato progenitori dei MSN derivati da hESC in un ratto, modello preclinico di HD, in cui lo striato è stato lesionato con un’iniezione monolaterale di acido chinolinico (QA). Precedentemente, abbiamo dimostrato che già poco tempo dopo il trapianto le cellule trapiantate sopravvivono e sono connesse con i circuiti neuronali dell’ospite. In questo lavoro, abbiamo verificato l’impatto del trapianto nel cervello dell’ospite e la sua influenza sulle alterazioni motorie conseguenti alla lesione 6 mesi dopo il trapianto. In aggiunta, esponendo un gruppo di animali sperimentali all’ambiente arricchito (EE), abbiamo indagato se questo protocollo potesse migliorare la risposta dell’ospite nel favorire l’integrazione del trapianto. Tramite immunoistochimica ed esperimenti di tracciamento neuronale basati su vettori virali abbiamo provato che l’EE potenzia la comunicazione tra ospite e trapianto e riduce lo stato di gliosi nei tessuti dell’ospite circostanti il trapianto. Infine, i test comportamentali hanno evidenziato che il trapianto migliora le prestazioni motorie danneggiate dalla lesione con il QA e gli animali trapiantati e stabulati in EE hanno ottenuto i migliori risultati, non collegabili ad ipertrofia muscolare. Questi dati supportano il potenziale terapeutico delle cellule staminali umane nel sostituire le cellule danneggiate e suggeriscono che l’EE possa stimolare in modo efficace l’integrazione del trapianto nel cervello dell’ospite.