Background: Inflammatory bowel diseases (IBD) include Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) and are immune-mediated diseases whose etiopathogenesis still remains unknown. Human endogenous retroviruses (HERVs) represent 8% of our genome. They originate from ancestral infections, and although they are no longer infectious, they can regulate the transcription of adjacent cellular genes, produce viral RNAs sensed as non-self by PRRs (pattern recognition receptors), and encode viral proteins, such as Syncytin (SYN) 1 and 2, which exhibit potent immunomodulatory properties. Therefore, HERVs have been studied and proposed as relevant cofactors in several chronic inflammatory and immune-mediated diseases. HERVs transcription is regulated by TRIM28 and SETDB1, which in turn exert crucial regulatory functions on the immune system. No study has explored to date the expression of HERVs, TRIM28, SETDB1 and syncytins in the whole blood of patients with IBD. Methods: We assessed, through a PCR real-time Taqman amplification assay, the transcript levels of the pol genes of HERV-H, HERV-K and HERV-W; the env genes of SYN1, SYN2 and HERV-W; as well as TRIM28 and SETDB1 in the whole blood of 51 patients with IBD and healthy controls with normalization of results to glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Results: The mRNA levels of the pol genes of HERV-H (p=0.0016) and HERV-K (p=0.0063) were significantly higher in both CD and UC patients compared to control subjects, while those of HERV-W (p=0.3407) had no statistically significant differences. TRIM28 levels (p<0.0001) in IBD patients, on the other hand, were found to be decreased, and given its function as a corepressor of HERVs might be in line with their increase. In contrast, for SETDB1 (p=0.8851), there was no substantial difference between IBD and healthy subjects. Finally, both mRNA concentrations of SYN1 (p=0.5347) and SYN2 (p=0.1568) and HERV-W-env (p=0.4748) were comparable in each group. Conclusions: The present results show, for the first time, that the pol genes of HERV-H and HERV -K are overexpressed in the whole blood of patients with IBD, while the expression of TRIM28 is decreased probably consensually with the increase of HERVs. Given the proinflammatory properties of endogenous retroviruses, these data suggest that HERVs may play a role in the etiopathogenesis of IBD.
Contesto: Le malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD) comprendono la malattia di Crohn (CD) e la rettocolite ulcerosa (UC) e sono malattie immunomediate la cui eziopatogenesi rimane ancora sconosciuta. I retrovirus endogeni umani (HERVs) rappresentano l'8% del nostro genoma. Hanno origine da infezioni ancestrali e, sebbene non siano più contagiosi, sono in grado di regolare la trascrizione di geni cellulari adiacenti, di produrre RNA virali percepiti come non self dai PRR (pattern recognition receptors) e di codificare proteine virali, come la Sincitina (SYN) 1 e 2, che presentano potenti proprietà immunomodulatorie. Per questo motivo, gli HERVs sono stati studiati e proposti come cofattori rilevanti in diverse malattie infiammatorie croniche e immunomediate. La trascrizione degli HERVs è regolata da TRIM28 e SETDB1, che a loro volta esercitano funzioni regolatorie cruciali sul sistema immunitario. Nessuno studio ha esplorato fino ad ora l'espressione di HERVs, TRIM28, SETDB1 e delle sincitine nel sangue intero di pazienti con IBD. Metodi: Abbiamo valutato, attraverso un saggio di amplificazione PCR real-time Taqman, i livelli di trascrizione dei geni pol di HERV-H, HERV-K e HERV-W; dei geni env di SYN1, SYN2 e HERV-W, nonché di TRIM28 e SETDB1 nel sangue intero di 51 pazienti con IBD e controlli sani con normalizzazione dei risultati alla gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi. Risultati: I livelli di mRNA dei geni pol di HERV-H (p=0,0016) e HERV-K (p=0,0063) sono risultati significativamente più alti sia nei pazienti con CD che con UC rispetto ai soggetti controllo, mentre quelli di HERV-W (p=0,3407) non presentano differenze statisticamente significative. I livelli di TRIM28 (p<0,0001) nei pazienti con IBD sono invece risultati diminuiti e vista la sua funzione di corepressore degli HERVs potrebbe essere in linea con il loro aumento. Diversamente per SETDB1 (p=0,8851) non è risultata una sostanziale differenza tra IBD e soggetti sani. Infine, sia le concentrazioni di mRNA di SYN1 (p=0,5347) e SYN2 (p=0,1568) che di HERV-W-env (p=0,4748) sono comparabili in ciascun gruppo. Conclusioni: I presenti risultati mostrano, per la prima volta, che i geni pol di HERV-H e HERV -K sono sovraespressi nel sangue intero di pazienti con IBD, mentre l’espressione di TRIM28 è diminuita in maniera probabilmente consensuale all’aumento degli HERVs. Date le proprietà proinfiammatorie dei retrovirus endogeni, questi dati suggeriscono che gli HERVs possano svolgere un ruolo nell’eziopatogenesi delle IBD.
Ruolo dei retrovirus endogeni umani nelle malattie infiammatorie croniche intestinali: uno studio prospettico
VEGLIO, VALENTINA
2023/2024
Abstract
Contesto: Le malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD) comprendono la malattia di Crohn (CD) e la rettocolite ulcerosa (UC) e sono malattie immunomediate la cui eziopatogenesi rimane ancora sconosciuta. I retrovirus endogeni umani (HERVs) rappresentano l'8% del nostro genoma. Hanno origine da infezioni ancestrali e, sebbene non siano più contagiosi, sono in grado di regolare la trascrizione di geni cellulari adiacenti, di produrre RNA virali percepiti come non self dai PRR (pattern recognition receptors) e di codificare proteine virali, come la Sincitina (SYN) 1 e 2, che presentano potenti proprietà immunomodulatorie. Per questo motivo, gli HERVs sono stati studiati e proposti come cofattori rilevanti in diverse malattie infiammatorie croniche e immunomediate. La trascrizione degli HERVs è regolata da TRIM28 e SETDB1, che a loro volta esercitano funzioni regolatorie cruciali sul sistema immunitario. Nessuno studio ha esplorato fino ad ora l'espressione di HERVs, TRIM28, SETDB1 e delle sincitine nel sangue intero di pazienti con IBD. Metodi: Abbiamo valutato, attraverso un saggio di amplificazione PCR real-time Taqman, i livelli di trascrizione dei geni pol di HERV-H, HERV-K e HERV-W; dei geni env di SYN1, SYN2 e HERV-W, nonché di TRIM28 e SETDB1 nel sangue intero di 51 pazienti con IBD e controlli sani con normalizzazione dei risultati alla gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi. Risultati: I livelli di mRNA dei geni pol di HERV-H (p=0,0016) e HERV-K (p=0,0063) sono risultati significativamente più alti sia nei pazienti con CD che con UC rispetto ai soggetti controllo, mentre quelli di HERV-W (p=0,3407) non presentano differenze statisticamente significative. I livelli di TRIM28 (p<0,0001) nei pazienti con IBD sono invece risultati diminuiti e vista la sua funzione di corepressore degli HERVs potrebbe essere in linea con il loro aumento. Diversamente per SETDB1 (p=0,8851) non è risultata una sostanziale differenza tra IBD e soggetti sani. Infine, sia le concentrazioni di mRNA di SYN1 (p=0,5347) e SYN2 (p=0,1568) che di HERV-W-env (p=0,4748) sono comparabili in ciascun gruppo. Conclusioni: I presenti risultati mostrano, per la prima volta, che i geni pol di HERV-H e HERV -K sono sovraespressi nel sangue intero di pazienti con IBD, mentre l’espressione di TRIM28 è diminuita in maniera probabilmente consensuale all’aumento degli HERVs. Date le proprietà proinfiammatorie dei retrovirus endogeni, questi dati suggeriscono che gli HERVs possano svolgere un ruolo nell’eziopatogenesi delle IBD.| File | Dimensione | Formato | |
|---|---|---|---|
|
Tesi Veglio titolo corretto.pdf
non disponibili
Dimensione
1.89 MB
Formato
Adobe PDF
|
1.89 MB | Adobe PDF |
I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
https://hdl.handle.net/20.500.14240/3507