Diagnostica differenziale delle ipergalattosemie neonatali

Background: The progressive accumulation of galactose and its derivatives in the body can cause neurological, hepatic and ophthalmological complications in childhood, which can be prevented through early diagnosis and specific dietary therapy. Today, four different genetic conditions are known that alter the metabolism of galactose and which cause neonatal hypergalactosemia: the defect of galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT), the defect of galactokinase (GALK), the defect of UDP-galactose 4-epimerase (GALE) and, finally, the galactose mutarotase defect (GALM). This thesis presents the results of the neonatal screening program for galactosemia active in Piedmont and Valle d'Aosta since 1982. Methods: In the period January 1982–June 2024, 1,483,000 newborns were subjected to mass screening for galactosemia by fluorimetric determination of the concentration of total galactose in a drop of blood obtained starting from the 48th hour of life. All newborns tested positive for galactosemia. screening tests were recalled to carry out the second level tests represented by a further analysis of the total blood galactose and the analysis of the enzymatic activity of GALT. The newborns with normal GALT activity were sent for an extended molecular analysis which includes the GALE, GK and GALM genes. The screening procedures, molecular analyzes and clinical follow-up were carried out at the O.I.R.M. Results: Among the 1,483,000 newborns screened, 102 showed persistent hypergalactosaemia, characterized by high concentrations of blood galactose even during recall. 40 of the 102 newborns who tested positive were affected by one of the forms of hereditary galactosemia, of which 13 patients with classic galactosemia (complete GALT defect), 17 with partial GALT deficiency, 6 with GALK deficiency, 3 with GALE defect and 1 patient with GALM deficiency. These data allow us to define an incidence of monogenic galactosemia of approximately 1:37000 In these patients, neonatal screening had a favorable impact on the hepatic and ophthalmological outcome (prevention of the early onset of cataracts in all patients). As already known, some patients affected by complete GALT defect, despite dietary treatment developed neurological complications in the absence of hepatic and ocular complications, while none of the patients suffering from partial form of GALT developed symptoms. 4 of the 102 positive newborns were heterozygous for one of the genetically determined forms of galactosemia, of which one newborn with a single mutation on the GALE gene, 2 with a single mutation on the GALK gene and one with a single mutation on the GALM gene. A deficiency of the glucose transporter GLUT2, a rare genetic disorder with transient galactosemia, was identified in one newborn, and finally, one newborn had a congenital portosystemic shunt. 58 of the 102 newborns who tested positive at screening presented a form of transient galactosemia, with abnormal galactose concentrations confirmed at the second level test, but with consistently normal galactose on a free diet after a period of restriction and in the absence of genetic alterations. Conclusions: The experience of 42 years of neonatal screening for galactosemia in Piedmont and Valle d'Aosta has allowed us to define the epidemiology of hereditary diseases of galactose metabolism in the general population (incidence of 1:37,000) and a differential diagnostic approach systematic in all newborns with hypergalactosemia, essential for the correct management of these rare diseases

Background:L’accumulo progressivo nell’organismo del galattosio e dei suoi derivati può causare in età pediatrica complicanze neurologiche,epatiche ed oftalmologiche, che possono essere prevenute mediante una diagnosi precoce e una terapia dietetica specifica.Oggi sono note quattro differenti condizioni genetiche che alterano il metabolismo del galattosio e che sono causa di ipergalattosemia neonatale: il difetto di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi(GALT),il difetto di galattochinasi(GALK),il difetto di UDP-galattosio 4-epimerasi(GALE) e,infine, il difetto di galattosio mutarotasi(GALM).In questa Tesi vengono presentati i risultati del programma di screening neonatale per la galattosemia attivo in Piemonte e Valle d’Aosta dal 1982. Metodi:Nel periodo gennaio 1982–giugno 2024 sono stati sottoposti a screening di massa per la galattosemia 1.483.000 neonati mediante determinazione fluorimetrica della concentrazione di galattosio totale su goccia di sangue ottenuta a partire dalla 48° ora di vita.Tutti i neonati positivi al test di screening sono stati richiamati per effettuare i test di secondo livello rappresentati da una ulteriore analisi del galattosio totale ematico e dalla analisi dell’attività enzimatica di GALT.I neonati con attività GALT nella norma sono stati avviati ad una analisi molecolare allargata che comprende i geni GALE,GK e GALM.Le procedure di screening, le analisi molecolari e il follow-up clinico sono state effettuate presso l'O.I.R.M Risultati:Tra i 1.483.000 neonati sottoposti a screening, 102 hanno presentato ipergalattosemia persistente, caratterizzata da concentrazioni elevate di galattosio ematico anche in sede di richiamo.40 dei 102 neonati risultati positivi sono risultati affetti da una delle forme di galattosemia ereditaria,di cui 13 pazienti da galattosemia classica(difetto completo di GALT),17 da deficit parziale di GALT,6 da deficit di GALK,3 da difetto di GALE e 1 paziente da deficit di GALM.Questi dati permettono di definire una incidenza delle galattosemie monogeniche di circa 1:37000 In questi pazienti,lo screening neonatale ha avuto un impatto favorevole sull’outcome epatico ed oftalmologico(prevenzione della insorgenza precoce di cataratta in tutti pazienti).Come già noto,alcuni pazienti affetti da difetto completo di GALT, nonostante il trattamento dietetico hanno sviluppato complicazioni neurologiche in assenza di complicanze epatiche ed oculari, mentre nessuno dei pazienti affetti da forma parziale di GALT ha sviluppato sintomi. 4 dei 102 neonati positivi sono risultati eterozigoti per una delle forme geneticamente determinate di galattosemia, di cui un neonato con singola mutazione sul gene GALE, 2 con singola mutazione sul gene GALK ed uno con singola mutazione sul gene GALM. In un neonato è stata identificato un deficit del trasportatore di glucosio GLUT2, una rara patologia genetica con galattosemia transitoria e, infine, un neonato presentava uno shunt porto-sistemico congenito. 58 dei 102 neonati risultati positivi allo screening presentavano una forma di galattosemia transitoria, con concentrazioni anormali di galattosio confermate al test di secondo livello, ma con galattosio costantemente normale in dieta libera dopo un periodo di restrizione e in assenza di alterazioni genetiche. Conclusioni:L’esperienza di 42 anni di screening neonatale per la galattosemia in Piemonte e Valle d’Aosta ha permesso di definire l’epidemiologia delle malattie ereditarie del metabolismo del galattosio nella popolazione generale (incidenza di 1:37000)e un approccio diagnostico differenziale sistematico in tutti i neonati con ipergalattosemia,fondamentale per la corretta gestione di queste rare malattie