Background: Melanoma is frequently characterized by mutation of the BRAF oncogene. The mutational profile of BRAF is determined by the missense mutation of valine at position 600 with several aminoacids, of which glutamic acid (V600E) and lysin (V600K) represent the most frequent. In this study, the prognostic implications of BRAF mutational profile in advanced stage of disease were analysed in relation to patients' characteristics at baseline, pathological features, and therapeutic response. Methods: A monocentric retrospective observational study was performed. The medical records of patients with BRAF-mutated V600E and V600K advanced stage (III NED - IV) melanoma on therapy with immune checkpoint inhibitors or BRAF/Mek inhibitors between November 2012 and December 2023 were analyzed. Progression and survival rates were analyzed in relation to clinicopathologic features, staging, treatment course prior to advanced stage, type of therapy administered, and type of therapeutic response. The results were compared between the two groups. The clinical characteristics of patients in the two groups at baseline were also compared, highlighting any impact in clinical-therapeutic management. Results: A total of 173 patients were included, including 39 with V600K mutation and 134 with V600E mutation. The median age was 71.6 years for V600K and 59.8 years for V600E, with the majority being men (74.4% to 63.4%). There were no differences in treatment between the two groups, specifically 87.9% took BRAF/Mek inhibitors, 9.8% took single-drug immunotherapy and 2.3% took two-drug immunotherapy. The median duration of progression-free survival (PFS) was 10 months (5yPFS=17.2%) and the median duration of survival (OS) was 20 months (5yOS=25.9%); there was no difference between the two groups in terms of PFS and OS. The V600K mutation was more frequently associated with negative prognostic clinicopathological indices, such as advanced ECOG (17.9% - 5.1%), nodular histotype (35.9% - 16.4%), reduced use of SLNB (35.9% - 54.7%) and metastasectomy (7.7% - 22.3%). Conclusions: The results of this real-life study showed no differences in survival between the two mutational profiles, showing PFS comparable to data obtained in clinical trials; OS was lower than clinical trial results, specifically a 5yOS of 25.9% vs. 31%-49%. This result was attributed to the high proportion of stage IV-m1d (29.5% of the cohort), which was absent in the reference trials, as well as to the real-world setting in which the study was conducted, characterizing the concept of effectiveness, and opposed to efficacy, typical of clinical trials. The analysis of cohort characteristics showed that V600K group showed a composition more burdened by clinico-pathological elements impacting patient management and prognosis, such as higher ECOG grade, nodular histotype, reduced rate of SLNB and metastasectomy.
Background: Il melanoma è frequentemente caratterizzato dalla mutazione dell’oncogene BRAF. Il profilo mutazionale di BRAF è determinato dalla mutazione missenso della valina in posizione 600 con diversi amminoacidi, di cui acido glutammico (V600E) e lisina (V600K) rappresentano i più frequenti. In questo studio sono state analizzate le implicazioni prognostiche del profilo mutazionale di BRAF nello stadio avanzato di malattia, in relazione alle caratteristiche dei pazienti al baseline, alle caratteristiche patologiche e alla risposta terapeutica. Metodi: È stato svolto uno studio retrospettivo osservazionale monocentrico. Sono state analizzate le cartelle cliniche dei pazienti affetti da melanoma BRAF-mutato V600E e V600K in stadio avanzato (III NED – IV) in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari o con inibitori di BRAF/Mek tra novembre 2012 e dicembre 2023. Sono stati analizzati i tassi di progressione e di sopravvivenza in relazione alle caratteristiche clinico-patologiche, alla stadiazione, all’iter terapeutico e al tipo di risposta terapeutica. I risultati sono poi stati confrontati tra i due gruppi. Sono state inoltre confrontate le caratteristiche cliniche dei pazienti dei due gruppi al baseline, evidenziandone l’eventuale impatto nella gestione clinico-terapeutica. Risultati: Sono stati inclusi 173 pazienti, di cui 39 con mutazione V600K e 134 con mutazione V600E. L’età mediana è stata di 71.6 anni per i V600K e 59.8 anni per i V600E, in maggioranza uomini (74.4% - 63.4%). Non vi sono state differenze di trattamento tra i due gruppi, in particolare l’87.9% ha assunto inibitori BRAF/Mek, il 9,8% l’immunoterapia con singolo farmaco e il 2.3% l’immunoterapia con due farmaci. La durata mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 10 mesi (5yPFS=17.2%) e la durata mediana di sopravvivenza (OS) è stata di 20 mesi (5yOS=25.9%); non è stata riscontrata una differenza tra i due gruppi in termini di PFS e OS. La mutazione V600K è risultata associata più frequentemente ad alcuni indici clinico-patologici prognostici negativi, quali ECOG avanzato (17.9% - 5.1%), istotipo nodulare (35.9% - 16.4%), ridotto ricorso alla SLNB (35.9% - 54.7%) e alla metastasectomia (7.7% - 22.3%). Conclusioni: I risultati di questo studio real-life non hanno evidenziato differenze di sopravvivenza in relazione ai profili mutazionali, mostrando una PFS paragonabile ai dati ottenuti nei trial clinici; l’OS è risultata inferiore ai risultati degli studi clinici, in particolare una 5yOS di 25.9% contro 31%-49%. Questo risultato è stato imputato all’elevata percentuale di stadi IV-m1d (29.5% della coorte), assenti nei trial di riferimento, nonché al contesto reale in cui è stato condotto lo studio, caratterizzante il concetto di effectiveness e contrapposto a quello di efficacy tipico dei trial clinici. L’analisi delle caratteristiche della coorte ha invece evidenziato come il gruppo V600K abbia mostrato una composizione maggiormente gravata da alcuni elementi clinico-patologici aventi impatto nella gestione del paziente e prognostico, quali grado ECOG più elevato, istotipo nodulare, ridotto tasso di SLNB e metastasectomia.
Implicazioni prognostiche del profilo mutazionale BRAF V600E-V600K nel melanoma avanzato: uno studio real life
CANGIALOSI, LUCA
2023/2024
Abstract
Background: Il melanoma è frequentemente caratterizzato dalla mutazione dell’oncogene BRAF. Il profilo mutazionale di BRAF è determinato dalla mutazione missenso della valina in posizione 600 con diversi amminoacidi, di cui acido glutammico (V600E) e lisina (V600K) rappresentano i più frequenti. In questo studio sono state analizzate le implicazioni prognostiche del profilo mutazionale di BRAF nello stadio avanzato di malattia, in relazione alle caratteristiche dei pazienti al baseline, alle caratteristiche patologiche e alla risposta terapeutica. Metodi: È stato svolto uno studio retrospettivo osservazionale monocentrico. Sono state analizzate le cartelle cliniche dei pazienti affetti da melanoma BRAF-mutato V600E e V600K in stadio avanzato (III NED – IV) in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari o con inibitori di BRAF/Mek tra novembre 2012 e dicembre 2023. Sono stati analizzati i tassi di progressione e di sopravvivenza in relazione alle caratteristiche clinico-patologiche, alla stadiazione, all’iter terapeutico e al tipo di risposta terapeutica. I risultati sono poi stati confrontati tra i due gruppi. Sono state inoltre confrontate le caratteristiche cliniche dei pazienti dei due gruppi al baseline, evidenziandone l’eventuale impatto nella gestione clinico-terapeutica. Risultati: Sono stati inclusi 173 pazienti, di cui 39 con mutazione V600K e 134 con mutazione V600E. L’età mediana è stata di 71.6 anni per i V600K e 59.8 anni per i V600E, in maggioranza uomini (74.4% - 63.4%). Non vi sono state differenze di trattamento tra i due gruppi, in particolare l’87.9% ha assunto inibitori BRAF/Mek, il 9,8% l’immunoterapia con singolo farmaco e il 2.3% l’immunoterapia con due farmaci. La durata mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 10 mesi (5yPFS=17.2%) e la durata mediana di sopravvivenza (OS) è stata di 20 mesi (5yOS=25.9%); non è stata riscontrata una differenza tra i due gruppi in termini di PFS e OS. La mutazione V600K è risultata associata più frequentemente ad alcuni indici clinico-patologici prognostici negativi, quali ECOG avanzato (17.9% - 5.1%), istotipo nodulare (35.9% - 16.4%), ridotto ricorso alla SLNB (35.9% - 54.7%) e alla metastasectomia (7.7% - 22.3%). Conclusioni: I risultati di questo studio real-life non hanno evidenziato differenze di sopravvivenza in relazione ai profili mutazionali, mostrando una PFS paragonabile ai dati ottenuti nei trial clinici; l’OS è risultata inferiore ai risultati degli studi clinici, in particolare una 5yOS di 25.9% contro 31%-49%. Questo risultato è stato imputato all’elevata percentuale di stadi IV-m1d (29.5% della coorte), assenti nei trial di riferimento, nonché al contesto reale in cui è stato condotto lo studio, caratterizzante il concetto di effectiveness e contrapposto a quello di efficacy tipico dei trial clinici. L’analisi delle caratteristiche della coorte ha invece evidenziato come il gruppo V600K abbia mostrato una composizione maggiormente gravata da alcuni elementi clinico-patologici aventi impatto nella gestione del paziente e prognostico, quali grado ECOG più elevato, istotipo nodulare, ridotto tasso di SLNB e metastasectomia.| File | Dimensione | Formato | |
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