Introduction: Deep Brain Stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is a well-established therapy for Parkinson’s disease (PD), capable of reducing motor fluctuations and dyskinesias related to chronic dopaminergic therapy, and improving patients’ quality of life. However, there is evidence of potential cognitive deterioration, particularly in verbal fluency, in patients undergoing STN-DBS with standard frequencies (gamma, 100-180 Hz). The mechanisms behind this negative effect are still unknown. Preliminary studies suggest that theta frequency stimulation (4-10 Hz) may improve verbal fluency in these patients, although it may also worsen motor symptoms. With the advent of new DBS systems capable of combining multiple stimulation frequencies, this study aims to evaluate the feasibility, safety, and efficacy of combined high-frequency (gamma) and low-frequency (theta) stimulation on verbal fluency in both acute and chronic contexts. Methods: A randomized, double-blind, cross-over study was conducted on patients with PD who had undergone bilateral STN-DBS implantation, with directional electrodes capable of combining different stimulation frequencies. Participants were divided into two groups, receiving both standard and theta-gamma combined stimulation in an inverted sequence. Verbal fluency was assessed through phonemic fluency tests, categorical fluency (episodic and non-episodic), one hour after changing the stimulation parameters and again after one month. Data were also collected on motor and non-motor symptoms, motor complications, activities of daily living (ADL), adverse events (AEs), and patients’ clinical impressions. Results: Eight patients were recruited and randomized. The analysis conducted one hour after modifying the stimulation did not show significant effects on verbal fluency in any of the evaluated tasks. However, after one month of combined theta-gamma stimulation, a significant improvement was observed in verbal fluency for both non-episodic and episodic categories compared to standard stimulation. In contrast, no significant differences were found in phonemic fluency or the ability to switch between categories. The analysis of motor symptoms did not show significant effects of the stimulation either after one hour or after one month. Similarly, non-motor function assessments did not reveal significant differences between the two stimulation modes. The combined stimulation was well-tolerated, with no significant adverse effects. Conclusions: Combined theta-gamma stimulation was found to be safe and potentially effective in improving verbal fluency in PD patients undergoing STN-DBS, without compromising good control of motor symptoms. These preliminary results suggest that integrating theta frequency stimulation could improve cognitive outcomes in PD patients treated with STN-DBS. Further research on a larger number of patients will be needed to optimize stimulation protocols and better understand its clinical implications.
Introduzione: La Stimolazione Cerebrale Profonda (DBS) del nucleo subtalamico (STN) è una terapia consolidata per la malattia di Parkinson (MP), capace di ridurre le fluttuazioni motorie e le discinesie legate alla terapia dopaminergica cronica, migliorando così la qualità della vita dei pazienti. Tuttavia, esistono evidenze di un possibile deterioramento cognitivo, in particolare a livello della fluenza verbale, nei pazienti sottoposti a STN-DBS con frequenze standard (gamma, 100-180 Hz). I meccanismi alla base di questo effetto negativo non sono ancora noti. Studi preliminari suggeriscono che la stimolazione a frequenza theta (4-10 Hz) possa migliorare la fluenza verbale in questi pazienti, pur mostrando effetti di peggioramento dei sintomi motori. Con l’avvento di nuovi sistemi DBS in grado di combinare frequenze di stimolazione multiple, questo studio mira a valutare la fattibilità, sicurezza ed efficacia della stimolazione combinata ad alta frequenza (gamma) e bassa frequenza (theta) sulle fluenze verbali, in un contesto acuto e cronico. Metodi: È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco e cross-over, su pazienti affetti da MP e impiantati con DBS del STN bilaterale, utilizzando elettrodi direzionali in grado di combinare diverse frequenze di stimolazione. I partecipanti sono stati suddivisi in due gruppi che hanno ricevuto la stimolazione standard e quella combinata theta-gamma in sequenza invertita. La fluenza verbale è stata valutata attraverso test di fluenza fonemica, categoriale (episodica e non episodica), sia un’ora dopo la modifica dei parametri di stimolazione, sia dopo un mese. Sono stati raccolti anche dati sui sintomi motori e non motori, complicanze motorie, attività della vita quotidiana (ADL), eventi avversi (AE) e impressioni cliniche dei pazienti. Risultati: Sono stati reclutati otto pazienti. L’analisi effettuata un’ora dopo la modifica della stimolazione non ha rilevato effetti significativi sulla fluenza verbale in nessuno dei compiti valutati. Tuttavia, dopo un mese di stimolazione combinata theta-gamma, si è osservato un miglioramento significativo della fluenza verbale per categorie non episodiche e per categorie episodiche rispetto alla stimolazione standard. Non sono state riscontrate differenze significative nella fluenza fonemica né nella capacità di switching tra categorie. L’analisi dei sintomi motori non ha mostrato effetti significativi della stimolazione né dopo un’ora né dopo un mese. Anche le valutazioni delle funzioni non motorie non hanno evidenziato differenze significative tra le due modalità di stimolazione. La stimolazione combinata è risultata ben tollerata, senza alcun effetto avverso significativo. Conclusioni: La stimolazione combinata theta-gamma si è dimostrata sicura e potenzialmente efficace nel migliorare la fluenza verbale nei pazienti con MP sottoposti a DBS del STN, senza compromettere il controllo dei sintomi motori. Questi risultati preliminari suggeriscono che l’integrazione della stimolazione a frequenza theta potrebbe migliorare gli esiti cognitivi nei pazienti con MP in trattamento con DBS-STN. Saranno necessarie ulteriori ricerche, su un numero maggiore di pazienti, per ottimizzare i protocolli di stimolazione e comprenderne meglio le implicazioni cliniche.
La stimolazione combinata del nucleo subtalamico a differenti frequenze nella malattia di Parkinson per i sintomi motori e cognitivi
CHOUDERY, JAHANZAIB
2023/2024
Abstract
Introduzione: La Stimolazione Cerebrale Profonda (DBS) del nucleo subtalamico (STN) è una terapia consolidata per la malattia di Parkinson (MP), capace di ridurre le fluttuazioni motorie e le discinesie legate alla terapia dopaminergica cronica, migliorando così la qualità della vita dei pazienti. Tuttavia, esistono evidenze di un possibile deterioramento cognitivo, in particolare a livello della fluenza verbale, nei pazienti sottoposti a STN-DBS con frequenze standard (gamma, 100-180 Hz). I meccanismi alla base di questo effetto negativo non sono ancora noti. Studi preliminari suggeriscono che la stimolazione a frequenza theta (4-10 Hz) possa migliorare la fluenza verbale in questi pazienti, pur mostrando effetti di peggioramento dei sintomi motori. Con l’avvento di nuovi sistemi DBS in grado di combinare frequenze di stimolazione multiple, questo studio mira a valutare la fattibilità, sicurezza ed efficacia della stimolazione combinata ad alta frequenza (gamma) e bassa frequenza (theta) sulle fluenze verbali, in un contesto acuto e cronico. Metodi: È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco e cross-over, su pazienti affetti da MP e impiantati con DBS del STN bilaterale, utilizzando elettrodi direzionali in grado di combinare diverse frequenze di stimolazione. I partecipanti sono stati suddivisi in due gruppi che hanno ricevuto la stimolazione standard e quella combinata theta-gamma in sequenza invertita. La fluenza verbale è stata valutata attraverso test di fluenza fonemica, categoriale (episodica e non episodica), sia un’ora dopo la modifica dei parametri di stimolazione, sia dopo un mese. Sono stati raccolti anche dati sui sintomi motori e non motori, complicanze motorie, attività della vita quotidiana (ADL), eventi avversi (AE) e impressioni cliniche dei pazienti. Risultati: Sono stati reclutati otto pazienti. L’analisi effettuata un’ora dopo la modifica della stimolazione non ha rilevato effetti significativi sulla fluenza verbale in nessuno dei compiti valutati. Tuttavia, dopo un mese di stimolazione combinata theta-gamma, si è osservato un miglioramento significativo della fluenza verbale per categorie non episodiche e per categorie episodiche rispetto alla stimolazione standard. Non sono state riscontrate differenze significative nella fluenza fonemica né nella capacità di switching tra categorie. L’analisi dei sintomi motori non ha mostrato effetti significativi della stimolazione né dopo un’ora né dopo un mese. Anche le valutazioni delle funzioni non motorie non hanno evidenziato differenze significative tra le due modalità di stimolazione. La stimolazione combinata è risultata ben tollerata, senza alcun effetto avverso significativo. Conclusioni: La stimolazione combinata theta-gamma si è dimostrata sicura e potenzialmente efficace nel migliorare la fluenza verbale nei pazienti con MP sottoposti a DBS del STN, senza compromettere il controllo dei sintomi motori. Questi risultati preliminari suggeriscono che l’integrazione della stimolazione a frequenza theta potrebbe migliorare gli esiti cognitivi nei pazienti con MP in trattamento con DBS-STN. Saranno necessarie ulteriori ricerche, su un numero maggiore di pazienti, per ottimizzare i protocolli di stimolazione e comprenderne meglio le implicazioni cliniche.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/3486