Analisi del ruolo di miRNA-218 nella malattia di Alzheimer

BACKGROUND: Alzheimer's Disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide, with severe consequences for the healthcare systems, individuals, and society. It is a progressive neurodegenerative disease, with the risk increasing with age, particularly after 65 years. Clinically, AD manifests in three stages: a preclinical stage, a stage of mild cognitive impairment (MCI), and finally, the stage of dementia. Neuropathologically, AD is characterized by neuronal degeneration, senile plaques of β-Amyloid, and neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated Tau protein. The pathological process begins decades before the onset of symptoms, making early diagnosis a complex challenge. The incidence of AD is higher in women than in men, likely due to biological, genetic, and hormonal factors. Specifically, post-menopausal estrogen deficiency has been identified as a potential contributor to this increased vulnerability. Recent research has highlighted the crucial role of microRNAs in the pathogenesis of AD. Among these, miRNA-218 has been associated with various neurobiological and neuropathological processes, suggesting a possible connection with cognitive decline. OBJECTIVE: The aim of this thesis is to validate the correlation between miRNA-218 expression and AD and MCI pathologies, specifically examining the role of estrogen deficiency as a possible modulating factor. MATERIALS AND METHODS: The study is based on the analysis of miRNA-218 levels in the cerebrospinal fluid and plasma of patients with AD and MCI, compared to a control group. Fifteen patients were examined, divided into three categories: 5 with AD, 5 with MCI, and 5 controls. Patients with cognitive impairment or Alzheimer's dementia, diagnosed with an A+T+ cerebrospinal fluid profile according to the 2018 AT(N) criteria, were compared with controls with an A- profile, who underwent lumbar puncture for non-dementia neurological conditions. RESULTS: The analysis revealed that in patients with AD and MCI, miRNA-218 levels are significantly higher compared to controls, indicating a potential correlation with the disease's pathogenesis. In gender-specific subgroups, it was noted that female patients had elevated miRNA-218 levels from the early stages of the disease, which persisted in women with established AD. Additionally, miRNA-218 levels were considerably lower in the control group women compared to men, suggesting a possible protective effect of estrogen. A notable finding was the significant increase of miRNA-218 in the plasma of Alzheimer's patients compared to controls, an observation consistent with data obtained from cerebrospinal fluid and associated with disease progression. CONCLUSIONS: The finding that miRNA-218 is overexpressed in the early stages of mild cognitive impairment in patients with Alzheimer's disease represents an interesting finding in the research for early diagnosis of AD. The miRNA-218 may serve as an early biomarker, potentially identifying the risk of developing AD years before the first clinical symptoms, thus allowing for more timely therapeutic interventions. Its overexpression in the early stages of MCI further underscores its diagnostic value. Additionally, the higher expression in women suggests the need to consider gender differences in the management of the disease.

BACKGROUND: La Malattia di Alzheimer (AD) è la principale causa di demenza a livello globale, con gravi ripercussioni per il settore sanitario, gli individui e la società. È una patologia neurodegenerativa progressiva, il cui rischio aumenta con l'età, soprattutto oltre i 65 anni. Clinicamente, l'Alzheimer si manifesta in tre fasi: una fase preclinica, una fase di deterioramento cognitivo lieve (MCI), e infine, la fase di demenza. A livello neuropatologico, l’AD è caratterizzato da degenerazione neuronale, placche senili di β-Amiloide e grovigli neurofibrillari di proteina Tau iperfosforilata. Il processo patologico inizia decenni prima della comparsa dei sintomi, rendendo la diagnosi precoce una sfida complessa. L'incidenza dell'AD è maggiore nelle donne rispetto agli uomini, probabilmente a causa di fattori biologici, genetici e ormonali. In particolare, la carenza di estrogeni post-menopausale è stata identificata come un possibile contributo a questa maggiore vulnerabilità. Recenti ricerche hanno evidenziato il ruolo cruciale dei microRNA nella patogenesi dell'AD. Tra questi, il miRNA-218 è stato associato a vari processi neurobiologici e neuropatologici, suggerendo una possibile connessione con il declino cognitivo. OBIETTIVO: Obiettivo di questa tesi è validare la correlazione tra l'espressione del miRNA-218 e le patologie AD e MCI, esaminando in particolare il ruolo della carenza di estrogeni come possibile fattore modulante. MATERIALI E METODI: Lo studio si basa sulle analisi del dosaggio del miRNA-218 nel liquor e nel plasma di pazienti affetti da AD e MCI, confrontandolo con un gruppo di controllo. Sono stati esaminati 15 pazienti suddivisi in 3 categorie: 5 affetti da AD, 5 affetti da MCI e 5 controlli. Pazienti con deficit cognitivo o demenza da Alzheimer, diagnosticati con profilo liquorale A+T+ secondo i criteri AT(N) del 2018, sono stati confrontati con controlli di profilo A-, sottoposti a puntura lombare per condizioni neurologiche non demenziali. RISULTATI: L'analisi ha rivelato che nei pazienti con AD e MCI, i livelli di miRNA-218 sono significativamente più alti rispetto ai controlli, indicando una potenziale correlazione con la patogenesi della malattia. Nei sottogruppi in riferimento al genere, si è notato che nei pazienti di sesso femminile i livelli di miRNA-218 erano più elevati sin dalle prime fasi della patologia, persistendo anche nelle donne con AD conclamato. Inoltre, i livelli di miRNA-218 erano notevolmente inferiori nelle donne del gruppo di controllo rispetto agli uomini, indicando un possibile effetto protettivo degli estrogeni. Un risultato rilevante è stato l'incremento significativo del miRNA-218 nel plasma dei pazienti con Alzheimer rispetto ai controlli, un'osservazione in linea con i dati ottenuti dal liquido cerebrospinale e associata alla progressione della malattia. CONCLUSIONI: La scoperta che il miRNA-218 è sovraespresso nelle fasi iniziali del deterioramento cognitivo lieve nei pazienti con malattia di Alzheimer rappresenta un avanzamento significativo nella ricerca per la diagnosi precoce e il trattamento dell'AD. Questo miRNA può fungere da biomarcatore precoce, potenzialmente identificando il rischio di sviluppare l'AD anni prima dei primi sintomi clinici, permettendo così interventi terapeutici più tempestivi. Tale sovraespressione nelle fasi iniziali del MCI, sottolinea ulteriormente il suo valore diagnostico. Inoltre, la maggiore espressione nelle donne suggerisce la necessità di considerare le differenze di genere nella gestione della malattia.