COMBINAZIONE DI CHEMIOTERAPIA E IMMUNOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE AVANZATO: REVISIONE DELLA LETTERATURA E METANALISI DEGLI STUDI RANDOMIZZATI

Background- Several clinical trials have compared the combination treatment of checkpoint inhibitors plus chemotherapy versus standard chemotherapy in advanced nonsmall cell lung carcinoma (NSCLC), showing a benet in terms of PFS and/or OS in the intention-to treat (ITT) population. the question about the magnitude of benet in the dirent subgroups divided by the expression rate of PD-L1 has remained rather uncertain. Objectives -the purpose of this study is to perform a scientific literature review and to conduct a meta-analysis to compare combination therapy (chemotherapy plus immunotherapy) versus standard chemotherapy in terms of OS and PFS in the ITT population and within the three principal subgroups of PD-L1 expression. Methods- A literature search was performed in October 2018, 8 randomized trials involving 4,620 patients were found eligible. the primary endpoint of the meta-analysis was OS. The secondary endpoint was PFS. patients were also categorized in subgroups based on the expression rate of PD-L1. The statistical analysis was performed with the Review Manager (RevMan 5.3) software. Results- In the whole study population, the combination therapy was associated with a statistically signicant benet in terms of OS and PFS (respectively HR: 0.74, 95% [CI] 0.640.87, p = 0.0002; HR: 0.61, 95% CI 0.560.66, p < 0.00001); In the subgroup of patients with negative PD-L1 expression, the combination therapy is significantly associated with a superior OS and PFS (respectively HR: 0.78% ,95 % CI 0.67-0.90, P=0.0007; HR: 0.73, 95% CI 0.66-0.82, P<0.00001);In the subgroup of patients with low PD-L1 expression, the combination therapy was associated with a statistically signicant benet in PFS (HR 0.63, 95% CI 0.550.72, p < 0.00001). In the subgroup of patients with high PD-L1 expression, the combination therapy was associated with a statistically signicant benet in terms of OS and PFS (respectively HR: 0.61 ,95 % CI 0.48-0. 78, p <0.0001; HR: 0.43% ,95 % CI 0.37-0.51, P<0.00001). Conclusions-The results of this meta-analysis suggest that the combination of chemotherapy plus ICPI for patients with advanced NSCLC leads to a clear benet in terms of OS and PFS. The results suggest that this benefit is present irrespective of histology and PD-L1 expression. We can thus state, based on this result, the combination therapy could be considered as the new first line standard treatment for patients with advanced NSCLC.

Introduzione - Diversi studi clinici hanno confrontato il trattamento combinato degli inibitori di PD-L1 o PD-1 con la chemioterapia rispetto al trattamento standard nel tumore polmonare non a piccole cellule(NSCLC) in stadio avanzato. I risultati di questi studi hanno dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e\o sopravvivenza globale (OS) nel braccio di popolazione sottoposto al trattamento combinato. Lentità del beneficio nei diversi sottogruppi, che sono differenziati dalla percentuale dal tasso di espressione del PD-L1, rimane incerta. obbiettivo- Lo scopo di questo studio è quello di effettuare una revisione della letteratura scientifica, e di condurre una metanalisi che confronti il trattamento combinato (chemioterapia + immunoterapia) rispetto alla chemioterapia standard, in termini di OS e PFS, sia nella popolazione intention-to-treat (ITT), sia nei diversi sottogruppi despressione di PD-L1. Metodi - La ricerca è stata eseguita nel mese di ottobre 2018. Sono risultati elegibili 8 studi randomizzate e controllate su 4,620 pazienti. Lendpoint primario della metanalisi era OS, mentre endpoint secondario era la PFS. Sono stati creati dei sottogruppi in base al livello dellespressione di PD-L1.Lanalisi statistica è stata effettuata con il programma Review Manager (RevMan) di Cochrane. Risultati Nella popolazione complessiva analizzata, la terapia combinata ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS e PFS (rispettivamente HR: 0.74, 95% [CI] 0.640.87, p = 0.0002; HR: 0.61, 95% CI 0.560.66, p < 0.00001); Nel sottogruppo dei pazienti con espressione negativa per PD-L1 la terapia combinata è significativamente associata con OS e PFS superiori (rispettivamente HR: 0.78% ,95 % CI 0.67-0.90, P=0.0007; HR: 0.73, 95% CI 0.66-0.82, P<0.00001); Nel sottogruppo dei pazienti con bassa espressione di PD-L1 la terapia combinata è associata ad un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS (HR 0.63% ,95 % CI 0.55-0.72, P<0.00001);Nel sottogruppo dei pazienti con alta espressione di PD-L1 la terapia combinata è significativamente associata con OS e PFS superiori (rispettivamente HR: 0.61 ,95 % CI 0.48-0. 78, p <0.0001; HR: 0.43% ,95 % CI 0.37-0.51, P<0.00001). Conclusioni I risultati di questa metanalisi suggeriscono che lassociazione della chemioterapia agli ICPI nei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in uno stadio avanzato porta ad un vantaggio in termini di OS e PFS rispetto al trattamento standard. I risultati suggeriscono che questo vantaggio sia presente indipendentemente dai livelli di espressione tumorale di PD-L1 e dal tipo istologico. Possiamo quindi affermare che, sulla base di tali risultati, la terapia combinata di ICPI e della chemioterapia può essere considerata come il nuovo trattamento standard di prima linea nei casi di tumore polmonare NSCLC avanzato.