La gestione dietetico-metabolica delle pazienti con fenilchetonuria in gravidanza: outcomes materni, fetali e neonatali

Background Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive disorder of amino acid metabolism, identified through neonatal screening and treated with dietary therapy to prevent the onset of clinical manifestations. One of the critical aspects of treating adult patients lies in managing pregnant patients with PKU, as elevated maternal plasma phenylalanine (Phe) levels are responsible for severe embryofetopathy. The spectrum of manifestations includes microcephaly, intrauterine growth retardation, congenital defects, and intellectual disability. The treatment of PKU during pregnancy aims to maintain Phe concentrations within safe, non-teratogenic levels (<360 µmol/L). The clinical and metabolic management of these patients is based on 1) pregnancy planning to allow metabolic control adjustment through dietary therapy in the preconception phase, and 2) strict dietary and metabolic monitoring during pregnancy. This approach ensures maternal and neonatal well-being, reduces the risk of maternal PKU (MPKU), and simultaneously provides the necessary protein intake to support protein turnover and fetal growth. Objective The objective of this thesis is to compare variations in dietary and metabolic tolerance to Phe in adult women with PKU during the preconception phase and throughout different stages of pregnancy (i.e., first, second, and third trimesters). Patients and Methods The study involved the analysis of 12 pregnancies in 8 patients with phenylketonuria, followed at the Regional Reference Center for the Treatment of Metabolic Diseases at the Regina Margherita Hospital. Dietary therapy was based on controlled Phe intake through natural protein consumption and supplementation with synthetic Phe-free mixtures to adjust total protein intake. The goal was to identify a protein intake level during the preconception phase and throughout pregnancy capable of maintaining Phe values within the safe range. Results All pregnancies were managed with adequate metabolic control (plasma Phe concentration within the target range) from the preconception phase to term, with normal biometric parameters in fetal ultrasounds and the birth of 12 healthy neonates (no malformations, normal neonatal weight and head circumference). The intake of natural proteins necessary to achieve adequate metabolic control was 3.7 g/day in the preconception phase and in the first trimester of pregnancy, 4.6 g/day in the second trimester, and 9 g/day in the third trimester. This indicates a tripling of Phe tolerance during pregnancy, correlated with the rate of fetal intrauterine growth, which is highest during the third trimester. Conclusions This thesis demonstrates that Phe tolerance significantly increases during pregnancy in women with PKU. The kinetics of the observed tolerance increase (peak during the third trimester of pregnancy) suggest the role of not only fetal growth but also the contribution of fetal phenylalanine hydroxylase activity in determining the observed increased maternal dietary tolerance to Phe. Understanding this mechanism is essential to properly adjust Phe intake during the three trimesters of pregnancy, avoiding deficiency situations with potential negative impacts on the maternal-fetal dyad. The dietary and metabolic approach applied herein allows pregnant patients with phenylketonuria to achieve excellent maternal, fetal, and neonatal outcomes.

Background La fenilchetonuria (PKU) è una patologia autosomica recessiva del metabolismo degli amminoacidi, identificata mediante screening neonatale e trattata mediante dietoterapia per evitare l’insorgenza di manifestazioni cliniche. Una delle criticità nel trattamento del paziente adulto risiede nella gestione delle pazienti in gravidanza con PKU poiché elevati livelli plasmatici materni di fenilalanina (Phe) sono responsabili di una severa embriofetopatia, il cui spettro di manifestazioni include microcefalia, ridotta crescita intrauterina, difetti congeniti e disabilità intellettiva. Il trattamento della PKU durante la gravidanza è mirato a mantenere concentrazioni di Phe nel target di sicurezza non embriopatico (<360 µmol/L). La gestione clinico-metabolica delle pazienti si basa su 1) pianificazione della gravidanza al fine di consentire adeguamento del compenso metabolico attraverso la dietoterapia già in fase preconcezionale e 2) stretto monitoraggio dietetico-metabolico durante la gravidanza. Tale approccio consente il conseguimento del benessere materno e neonatale, riducendo il rischio di MPKU e assicurando al contempo il quantitativo proteico necessario per supportare il turn-over proteico e sostentare la crescita fetale. Obiettivo della tesi L’obiettivo della mia Tesi è comparare le variazioni della tolleranza dietetico-metabolica alla Phe in donne adulte affette da PKU in fase preconcezionale e durante le diverse fasi della gravidanza (i.e. I, II e III trimestre). Pazienti e metodi Lo studio ha previsto l’analisi di 12 gravidanze in 8 pazienti affette da fenilchetonuria, seguite presso il Centro di riferimento Regionale per la cura delle Malattie Metaboliche dell’Ospedale Regina Margherita. È stata studiata la dietoterapia, basata su un apporto controllato di Phe attraverso l’assunzione di proteine naturali e integrazione con miscele sintetiche prive di Phe al fine di adeguare l’intake proteico totale, con l’individuazione di un apporto proteico in fase preconcezionale e durante la gravidanza in grado di mantenere i valori di Phe nel range di sicurezza. Risultati Tutte le gravidanze sono state condotte con adeguato compenso metabolico (concentrazione di Phe plasmatica in target range) dalla fase preconcezionale al termine, parametri biometrici normali alle ecografie fetali e nascita di 12 neonati sani (non malformazioni, peso e circonferenza cranica neonatali normali). L’apporto di proteine naturali atto a consentire un adeguato compenso metabolico è risultato 3,7 g/die in fase preconcezionale e nel I trimestre di gravidanza, 4,6 g/die nel II e 9 g/die nel III, evidenziando un triplicamento della tolleranza alla Phe durante la gravidanza, correlato con il rate di crescita intrauterino fetale, massimo durante il III trimestre di gravidanza. Conclusioni La mia Tesi ha dimostrato come durante la gravidanza nelle donne con PKU la tolleranza alla Phe aumenti in maniera significativa. La cinetica dell’incremento della tolleranza osservato (picco durante il III trimestre di gravidanza) suggerisce il ruolo non solo della crescita fetale, ma anche del contributo dell’attività enzimatica della fenilalanina idrossilasi fetale nella determinazione dell’osservata aumentata tolleranza dietetica materna alla Phe. La conoscenza di questo meccanismo è essenziale al fine di adeguare correttamente l’apporto di Phe durante i tre trimestri di gravidanza in modo da evitare situazioni carenziali con potenziale impatto negativo sulla diade materno-fetale. L’approccio dietetico-metabolico ivi applicato permette alle pazienti con fenilchetonuria in gravidanza il conseguimento di ottimi outcomes materni, fetali e neonatali.