Treatment with PI3Kα inhibitors mitigates the severity of body asymmetry in patients with lateralized overgrowth within the PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum (PROS)

Background The PIK3CA-Related overgrowth spectrum (PROS) is an umbrella term that describes a group of overgrowth syndromes caused by hyperactivating mosaic mutations of the PIK3CA gene. Alpelisib, an inhibitor of PI3K, has recently been approved for the treatment of severe cases of PROS by the FDA. In Europe, this treatment has not yet been officially approved, but it can be used on compassionate grounds to treat severe cases of PROS. Purpose of the study The purpose of this thesis was to evaluate whether the Total Body Dual-energy X-ray Absorptiometry (DXA) could be an adequate imaging technique to monitor the effects of alpelisib treatment on body asymmetry, assessing if it could be a better follow-up method than Magnetic Resonance Imaging (MRI) or physical examinations and body measurements. Patients and Methods Nine patients have been selected to participate in this single-center study. The patients selected had a clinical diagnosis of PROS and were under alpelisib treatment in the Centre of Pediatric Clinical Genetics of the Regina Margherita Children’s Hospital in Turin, Italy. All patients had undergone a first Total Body DXA scan before starting treatment, and have all agreed to undergo a second DXA scan after 6 to 12 months to evaluate the effects of treatment on body asymmetry. One patient was then excluded from the study because he had undergone treatment for less than 6 months. A second patient was excluded from the study because of motion artifacts in the DXA scans that caused inaccurate results. The average age of the candidates was 16.4±13.6 SD. Among them, five were under the age of 18 (age range 4-16) and two were adults (age>18, range 18-45). From the DXA scans, data from the affected and unaffected body areas was obtained. The data was then used to obtain the growth percentage for each tissue from the first DXA scan to the follow-up, the percentage difference between affected and unaffected body regions in the first and in the second DXA scan, and lastly the percentage variation of the percentage difference from the first to the follow-up scan. Results The results showed that under alpelisib treatment the unaffected regions grew more than the affected regions. A reduction in body asymmetry from the first DXA scan to the follow-up also emerged, especially evident for fat tissue (average -17.5%, p=0.019), for muscle tissue (average -35.1%, p= 0.008) and total tissue (average -23.1%, p= 0.005). Conclusion DXA resulted a very useful tool to monitor changes in body asymmetry under alpelisib treatment, especially because this imaging technique was able to perceive changes that had not been recognized during follow-up physical examinations or body measurements. It is especially useful when patients have not yet undergone treatment for long enough to see physical changes. Unlike other imaging techniques, DXA allows to effectively quantify small modifications in body parts and it offers information on tissue composition changes under treatment.

Background Lo spettro di accrescimenti PIK3CA-correlati (PROS) descrive un gruppo di sindromi di iperaccrescimento causate da mutazioni a mosaico iperattivanti il gene PIK3CA. Alpelisib, un inibitore di PI3K, è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento dei casi gravi di PROS. In Europa, questo trattamento non è ancora stato ufficialmente approvato, ma può essere utilizzato per uso compassionevole per trattare casi gravi di PROS. Scopo dello studio Lo scopo di questa Tesi era valutare se la Densitometria ossea Total Body (DXA) potesse essere una tecnica di imaging adeguata a monitorare gli effetti del trattamento con alpelisib sull'asimmetria corporea, verificando se potesse essere un metodo di follow-up migliore rispetto alle risonanze magnetiche (RM) o agli esami fisici e alle misurazioni corporee. Pazienti e Metodi Nove pazienti sono stati selezionati per partecipare a questo studio monocentrico. Sono stati selezionati pazienti con diagnosi clinica di PROS e sotto trattamento con alpelisib presso il Servizio di Genetica Clinica Pediatrica dell’Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino. Tutti i pazienti avevano eseguito una prima DXA Total Body prima di iniziare il trattamento e hanno accettato di sottoporsi a una seconda DXA dopo 6-12 mesi per valutare gli effetti del trattamento sull'asimmetria corporea. Un paziente è stato successivamente escluso dallo studio perché aveva effettuato il trattamento per meno di 6 mesi. Un secondo paziente è stato escluso dallo studio a causa di artefatti da movimento che rendevano imprecisi i risultati. L'età media dei candidati era di 16,4±13,6 DS. Cinque di loro avevano meno di 18 anni (range 4-16 anni) e due erano adulti (età >18, range 18-45 anni). Dalle scansioni DXA, sono stati ottenuti dati relativi alle aree del corpo affette e quelle non affette. I dati sono stati poi utilizzati per ottenere la percentuale di crescita di ciascun tessuto dalla prima DXA al follow-up, la differenza percentuale tra le regioni del corpo affette e non affette nella prima e nella seconda DXA e infine la variazione percentuale della differenza percentuale dalla prima scansione al follow-up. Risultati I risultati hanno mostrato che sotto trattamento con alpelisib le regioni non affette crescevano più di quelle affette. È anche emersa una riduzione dell'asimmetria corporea dalla prima scansione DXA al follow-up, particolarmente evidente per il tessuto adiposo (media -17,5% p=0,019), per il tessuto muscolare (media -35,1%, p= 0,008) e per il tessuto totale (media -23,1%, p= 0,005). Conclusione La DXA è risultata uno strumento molto utile per monitorare i cambiamenti nell'asimmetria corporea sotto trattamento con alpelisib, soprattutto perché questa tecnica di imaging è stata in grado di percepire cambiamenti che non erano stati riconosciuti durante gli esami obiettivi o misurazioni corporee di follow-up. È risultata particolarmente utile nei pazienti che non hanno ancora effettuato il trattamento abbastanza a lungo da vedere cambiamenti obiettivabili. A differenza di altre tecniche di imaging, la DXA permette di quantificare efficacemente minime modifiche corporee e offre anche informazioni sui cambiamenti della composizione tissutale durante il trattamento.