Anna Sardo, freshman 901698, Speaker Dr. Spada: Monogenic Hypoglycemia in childhood: clinical-biochemical and molecular approach. Inborn Errors of Metabolism (IEM) causing hypoglycemia constitute a complex chapter in modern pediatrics. Impairment of glucose homeostasis may result from the alteration of several biochemical pathways involved in its metabolism such as glycogenosynthesis, glycogenolysis, gluconeogenesis, ketogenesis and ketolysis, fatty acid beta-oxidation, branched-chain amino acid metabolism, and the synthesis and secretion of insulin, cortisol, and adrenaline. The aim of this thesis is to propose a new clinical and nosological approach to hypoglycemias in order to frame early symptoms and signs suggestive of monogenic disease so that diagnostic suspicion can be raised early and targeted genetic analysis can be directed. The present work is based on the retrospective study of a cohort of 17 patients, including 9 females and 8 males, with IEM diagnosed at the Center for Hereditary Metabolic Diseases of the Pediatric Clinic of the University of Turin in a period from 2004 to the end of 2023. Clinical and laboratory parameters considered salient to guide the differential diagnosis of pediatric hypoglycemia were evaluated for each patient. From the clinical point of view, the following were considered: a) the timing of hypoglycemia with respect to the intake of the last meal; b) the presence of hepatomegaly; c) the finding of liver failure; d) the rapid biological response to parenteral administration of glucagon at a dose of 0.5-1 mg; e) the need to infuse high doses of e.v. glucose to maintain euglycemia; and f) the presence of feto-neonatal macrosomia. Laboratorily, hemogasanalysis, lactacidemia, ketonuria, serum concentrations of C-peptide and insulin, ACTH and cortisol, blood concentrations of carnitine and carnitine esters (acylcarnitines), urinary excretion of organic acids were analyzed. Clinical and biochemical analysis identified three macrocategories: (a) monogenic metabolic diseases causing hypoglycemia due to a defect in intermediate metabolism, among which we find defects in glycogenosynthesis, glycogenolysis, gluconeogenesis, fatty acid beta-oxidation, ketone metabolism, pyruvate carboxylase deficiency; (b) monogenic metabolic diseases that cause hypoglycemia due to a defect or excess of hormone production, in which we see hyperinsulinisms, adrenoleukodystrophy, maple syrup urine disease, aromatic amino acid decarboxylase, adrenoleukodystrophy; c) monogenic metabolic diseases causing hypoglycemia from hepatocellular failure, including tyrosinemia type 1, hereditary fructose intolerance, galactosemia. Based on this pathophysiological classification, a specific panel of 50 genes was finally prepared for the molecular diagnosis of the most frequently encountered monogenic hypoglycemias. The extensive application in pediatric practice of this combined clinical-biochemical and molecular approach may allow a more effective diagnostic strategy of inherited metabolic diseases manifested by hypoglycemia, with an advantage both in terms of early diagnosis and clinical outcome.
Anna Sardo, matricola 901698, Relatore Dott. Spada: Ipoglicemie monogeniche in età pediatrica: approccio clinico-biochimico e molecolare. Le malattie metaboliche ereditarie (MME) che causano ipoglicemia costituiscono un capitolo complesso della Pediatria moderna. La compromissione dell'omeostasi del glucosio può derivare dall’alterazione di diverse vie biochimiche coinvolte nel suo metabolismo quali la glicogenosintesi, la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi e la chetolisi, la beta-ossidazione degli acidi grassi, il metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata, la sintesi e la secrezione di insulina, cortisolo e adrenalina. L’obiettivo di questa tesi è di proporre un nuovo approccio clinico e nosologico alle ipoglicemie al fine di inquadrare tempestivamente i sintomi e i segni suggestivi di malattia monogenica, in modo tale da porre precocemente il sospetto diagnostico e indirizzare un’analisi genetica mirata. Il presente lavoro si basa sullo studio retrospettivo di una coorte di 17 pazienti, di cui 9 femmine e 8 maschi, affetti da MME diagnosticata presso il centro di Malattie di Metaboliche ereditarie della Clinica Pediatrica dell’Università di Torino in un periodo dal 2004 a tutto il 2023. Per ciascun paziente sono stati valutati i parametri clinici e i parametri laboratoristici considerati salienti per orientare la diagnostica differenziale delle ipoglicemie in età pediatrica. Dal punto di vista clinico sono stati considerati: a) il timing dell’ipoglicemia rispetto all’assunzione dell’ultimo pasto; b) la presenza di epatomegalia; c) il riscontro di insufficienza epatica; d) la rapida risposta biologica alla somministrazione parenterale di glucagone alla dose di 0,5-1 mg; e) la necessità di infondere alte dosi di glucosio e.v. per mantenere l’euglicemia; f) la presenza di macrosomia feto-neonatale. Dal punto di vista laboratoristico sono stati analizzati l’emogasanalisi, la lattacidemia, la chetonuria, le concentrazioni sieriche di C-peptide e insulina, ACTH e cortisolo, le concentrazioni ematiche di carnitina e degli esteri di carnitina (acilcarnitine), l’escrezione urinaria degli acidi organici. L’analisi clinica e biochimica ha permesso di individuare tre macrocategorie: a) malattie metaboliche monogeniche che causano ipoglicemia per un difetto del metabolismo intermedio, tra cui troviamo i difetti della glicogenosintesi, della glicogenolisi, della gluconeogenesi, della beta-ossidazione degli acidi grassi, del metabolismo dei chetoni, il deficit di piruvato carbossilasi; b) malattie metaboliche monogeniche che causano ipoglicemia per un difetto o un eccesso di produzione ormonale, in cui vediamo gli iperinsulinismi, l’adrenoleucodistrofia, la malattia delle urine a sciroppo d’acero,il deficit di decarbossilasi degli amminoacidi aromatici, l’adrenoleucodistrofia; c) malattie metaboliche monogeniche che causano ipoglicemia da insufficienza epatocellulare, tra cui la tirosinemia di tipo 1, l’intolleranza ereditaria al fruttosio, la galattosemia. Sulla base di questa classificazione fisiopatologica è stato infine predisposto un pannello specifico di 50 geni per la diagnosi molecolare delle ipoglicemie monogeniche di più frequente riscontro. L’applicazione estensiva nella pratica pediatrica di questo approccio combinato clinico-biochimico e molecolare potrà permettere una strategia diagnostica più efficace delle malattie metaboliche ereditarie che si manifestano con ipoglicemia, con un vantaggio sia in termini di precocità di diagnosi che di outcome clinico.
Ipoglicemie monogeniche in età pediatrica: approccio clinico-biochimico e molecolare
SARDO, ANNA
2023/2024
Abstract
Anna Sardo, matricola 901698, Relatore Dott. Spada: Ipoglicemie monogeniche in età pediatrica: approccio clinico-biochimico e molecolare. Le malattie metaboliche ereditarie (MME) che causano ipoglicemia costituiscono un capitolo complesso della Pediatria moderna. La compromissione dell'omeostasi del glucosio può derivare dall’alterazione di diverse vie biochimiche coinvolte nel suo metabolismo quali la glicogenosintesi, la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi e la chetolisi, la beta-ossidazione degli acidi grassi, il metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata, la sintesi e la secrezione di insulina, cortisolo e adrenalina. L’obiettivo di questa tesi è di proporre un nuovo approccio clinico e nosologico alle ipoglicemie al fine di inquadrare tempestivamente i sintomi e i segni suggestivi di malattia monogenica, in modo tale da porre precocemente il sospetto diagnostico e indirizzare un’analisi genetica mirata. Il presente lavoro si basa sullo studio retrospettivo di una coorte di 17 pazienti, di cui 9 femmine e 8 maschi, affetti da MME diagnosticata presso il centro di Malattie di Metaboliche ereditarie della Clinica Pediatrica dell’Università di Torino in un periodo dal 2004 a tutto il 2023. Per ciascun paziente sono stati valutati i parametri clinici e i parametri laboratoristici considerati salienti per orientare la diagnostica differenziale delle ipoglicemie in età pediatrica. Dal punto di vista clinico sono stati considerati: a) il timing dell’ipoglicemia rispetto all’assunzione dell’ultimo pasto; b) la presenza di epatomegalia; c) il riscontro di insufficienza epatica; d) la rapida risposta biologica alla somministrazione parenterale di glucagone alla dose di 0,5-1 mg; e) la necessità di infondere alte dosi di glucosio e.v. per mantenere l’euglicemia; f) la presenza di macrosomia feto-neonatale. Dal punto di vista laboratoristico sono stati analizzati l’emogasanalisi, la lattacidemia, la chetonuria, le concentrazioni sieriche di C-peptide e insulina, ACTH e cortisolo, le concentrazioni ematiche di carnitina e degli esteri di carnitina (acilcarnitine), l’escrezione urinaria degli acidi organici. L’analisi clinica e biochimica ha permesso di individuare tre macrocategorie: a) malattie metaboliche monogeniche che causano ipoglicemia per un difetto del metabolismo intermedio, tra cui troviamo i difetti della glicogenosintesi, della glicogenolisi, della gluconeogenesi, della beta-ossidazione degli acidi grassi, del metabolismo dei chetoni, il deficit di piruvato carbossilasi; b) malattie metaboliche monogeniche che causano ipoglicemia per un difetto o un eccesso di produzione ormonale, in cui vediamo gli iperinsulinismi, l’adrenoleucodistrofia, la malattia delle urine a sciroppo d’acero,il deficit di decarbossilasi degli amminoacidi aromatici, l’adrenoleucodistrofia; c) malattie metaboliche monogeniche che causano ipoglicemia da insufficienza epatocellulare, tra cui la tirosinemia di tipo 1, l’intolleranza ereditaria al fruttosio, la galattosemia. Sulla base di questa classificazione fisiopatologica è stato infine predisposto un pannello specifico di 50 geni per la diagnosi molecolare delle ipoglicemie monogeniche di più frequente riscontro. L’applicazione estensiva nella pratica pediatrica di questo approccio combinato clinico-biochimico e molecolare potrà permettere una strategia diagnostica più efficace delle malattie metaboliche ereditarie che si manifestano con ipoglicemia, con un vantaggio sia in termini di precocità di diagnosi che di outcome clinico.| File | Dimensione | Formato | |
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