Fattori di rischio e caratteristiche delle neoplasie mieloidi relate ai PARPi nel carcinoma ovarico avanzato o recidivato, una survey su suolo italiano

Introduction In the last few years PARPi have revolutionized the treatment of advanced ovarian cancer. Three are approved: olaparib, niraparib and rucaparib. A series of registrative clinical trials have shown their benefit in terms of progression free survival (PFS) and overall survival (olaparib) both in first line maintenance treatment and in the maintenance treatment of patients with recurring cancer not previously treated with this category of drugs. These studies, however, have also shown their adverse reaction. Rare cases of myelodysplastic neoplasms and acute myeloid leukemia were observed leading to a growing concern. The incidence of MDS/AML could be explained other than as direct effect of PARPi as an indirect effect of them due to their ability in increasing survival associated with the general aging of population and first line treatment based on platinum and paclitaxel (both known risk factors in the developing of MDS/AML). Morice et al. metanalyses has shown a positive association between the developing of MDS/AML and the use of PARPi (PrMN), a lower latency period than in MDS/AML due to other cytotoxic therapies and a lower prognosis than in de novo myeloid neoplasms. While few mono centric studies have been published, as of today, data on a large scale taking in account the different types of PARPi, the line of treatment and previous cytotoxic therapy is lacking. The aim of this survey was to gauge the incidence of PrMN in a real life setting in Italy. Methods A survey of 71 items was proposed to MITO (Multicentric Italian Trial in Ovarian cancer) and MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology gruop) centers. Each center was requested to account for all patients treated with PARPi outside of clinical trials and according to the standard of care, the type of PARPi used, the line of treatment, the length of the treatment, BRCA mutation status and previous cytotoxic therapies. 17 centers participated to the survey, all with at least 24 months of experience in the use of these drugs. Eleven centers had more than 50 patients each year while 6 had between 10 and 50. Data collection cut off was December 2023. Results 2320 patients were treated with PARP inhibitor (of whom 1254 with BRCA mutation). 54 developed myeloid neoplasms (33 MDS, 19 AML and two both): 31 were treated with Olaparib (2,6%), 19 with niraparib (2%) and 4 with rucaparib (3,4%); 31 patients were mBRCA1/2 and 23 were wtBRCA. 0,52% had received PARPi in the first line, 4,2% in second, 1,8% in third, 10,8% in fourth and 12,2% over the fourth. If we consider the incidence in relation to the duration of the treatment before the diagnosis 7,4% of patients developed MDS/AML in the first 6 months, 20,4% between 6 and 12 months, 16,7% between 12 and 18 months, 37% between 18 and 24 months and 18,5% after the end of treatment. As for clinical outcome there were: 4 remissions, 4 partial responses, 8 progressions and 37 death. Discussion No difference in incidence were found in patients with BRCA mutation and considering each type of PARPi. While PrMN are considered a rare adverse reaction their clinical outcome is worse than de novo myeloid neoplasms therefore a close follow up is needed to identify high risk patients and new strategies of treatment are needed.

Introduzione Negli ultimi anni i PARPi hanno rivoluzionato la terapia del carcinoma ovarico avanzato. Tre farmaci sono attualmente approvati: olaparib, niraparib e rucaparib. Una serie di studi ne hanno dimostrato l’efficacia nell’aumentare la progression free survival e l’overall survival (olaparib) sia come trattamento di mantenimento di prima linea che nella recidiva non precedentemente trattate con questa categoria di farmaci. Questi stessi studi, tuttavia, hanno anche dimostrato gli effetti collaterali, tra i quali rari ma presenti casi di sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide acuta, che hanno destato preoccupazione. L’incidenza di queste patologie potrebbe essere spiegata, oltre che da un effetto diretto dei PARPi, anche da un effetto indiretto collegato all’aumento della sopravvivenza di queste pazienti associato ad un generale invecchiamento della popolazione e al trattamento con agenti citotossici (noto fattore di rischio per MDS/AML). La metanalisi di Morice et al. ha osservato una associazione statisticamente significativa tra lo sviluppo di MDS/AML e la terapia con PARPi (PrMN), un minore tempo di latenza rispetto allo sviluppo conseguente a altre terapie citotossiche e una prognosi peggiore alle de novo. Nonostante esistano alcuni studi monocentrici non sono, ad oggi, disponibili dati su ampia scala che prendano in considerazione i diversi PARP inibitori, la linea di trattamento e le precedenti terapie citotossiche. L’obbiettivo di questa survey era di sondare l’incidenza di PrMN, in una situazione real life, su suolo italiano. Metodo È stata proposta una survey di 71 domande ai centri MITO (Multicentric Italian Trial in Ovarian cancer) e MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology gruop). Ad ogni centro veniva richiesto il numero di pazienti trattate con PARPi al di fuori dei trial clinici e secondo gli standard of care, i dettagli sul tipo di farmaco utilizzato, la linea di trattamento, la durata della terapia, mutazioni di BRCA e precedenti terapie citotossiche. 17 centri hanno aderito tutti con una esperienza nella prescrizione di questa categoria di farmaci superiore ai 24 mesi. Di questi 11 trattano più di 50 pazienti all’anno e 6 tra i 10 e le 50 pazienti. La raccolta dei dati è terminata a dicembre 2023. Risultati 2320 pazienti sono state trattate con PARP inibitori (di cui 1254 con mutazione BRCA). 54 hanno sviluppato neoplasie mieloidi (33 MDS, 19 AML e due entrambe): 31 erano in trattamento con olaparib (2,6%), 19 con niraparib (2%) e 4 con rucaparib (3,4%); 31 pazienti avevano mutazione BRCA1/2 mentre 23 erano BRCA wild type. Lo 0,52% delle donne ha sviluppato la patologia dopo aver ricevuto PARPi in prima linea, 4,2% in seconda, 1,8% in terza, 10,8% in quarta e 12,2% oltre la quarta. Se si valuta l’incidenza in relazione alla durata della terapia prima della diagnosi il 7,4% delle pazienti hanno sviluppato MDS/AML nei primi sei mesi, 20,4% tra i 6 e i 12 mesi, 16,7% tra 12 e 18 mesi, 37% tra 18 e 24 e 18,5% a fine della terapia. Per quanto riguarda gli outcome clinici ci sono state: 4 remissioni, 4 risposte parziali, 8 progressioni e 37 decessi. Discussione Non sono state dimostrate variazioni di incidenza né tra i diversi tipi di PARPi né nelle pazienti con mutazione BRCA. Nonostante le PrMN siano considerate un raro effetto collaterale, la loro prognosi risulta peggiore rispetto alle neoplasie mieloidi de novo, per questo motivo sono necessari uno stretto follow up per identificare i pazienti ad alto rischio e nuove strategie di trattamento.