Terapie antivirali contro HCMV: dal ganciclovir ai nuovi farmaci

Il citomegalovirus umano (HCMV), appartenente alla famiglia degli Herpesviridae, è un virus ubiquitario che risulta ancora oggi una minaccia per la salute umana, soprattutto per i pazienti con sistema immunitario compromesso o immaturo. La trasmissione del virus avviene solitamente attraverso il contatto con liquidi corporei ed è molto più diffusa nei Paesi in via di sviluppo a causa delle scarse condizioni igieniche. HCMV, dotato di envelope e di capside a simmetria icosaedrica, è un virus a doppio filamento di DNA e il suo ciclo replicativo all’interno della cellula ospite prevede un’espressione genica virale di tipo a cascata che si traduce inizialmente con la trascrizione dei geni immediati precoci (IE), poi di quelli precoci (E) ed infine di quelli tardivi (L). Successivamente all’infezione primaria o alternativamente al ciclo litico il virus può instaurare con l’ospite un’infezione di tipo latente e può riattivarsi a causa di forti infiammazioni o di immunosoppressione. Mentre nei soggetti immunologicamente sani l’infezione da HCMV può portare a sindrome simil-mononucleosica o può essere addirittura asintomatica, può invece causare infezioni opportunistiche in pazienti già affetti da HIV, infezioni congenite e infezioni a seguito di trapianto di organi solidi (SOT) e di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Il trattamento di queste infezioni risulta complesso a causa delle numerose mutazioni e della latenza caratteristiche del virus. Infatti, nonostante i recenti progressi, gli attuali farmaci antivirali sono limitati nella loro efficacia e l’eradicazione delle infezioni latenti rimane tutt’ora impossibile. Nel corso degli anni gli inibitori della DNA polimerasi virale (UL54) ganciclovir e valganciclovir hanno rappresentato il punto chiave per la gestione delle infezioni da HCMV, anche se non mancano di effetti collaterali quali nefrotossicità e resistenza virale. Nel 2017 è stato approvato un altro farmaco, letermovir, che colpisce il complesso terminasi del DNA virale e viene utilizzato per la profilassi nei destinatari HSCT allogenico. Tuttavia la ricerca di nuove strategie per la cura e la prevenzione del HCMV è in continua evoluzione ed è rivolta allo sviluppo di agenti antivirali contro cellule infettate sia in modo litico che latente. Maribavir è un antivirale attualmente in fase di sperimentazione clinica e il suo meccanismo d’azione consiste nella competizione con l’ATP per il legame alla chinasi virale UL97 fondamentale per la formazione dei tegumenti virali e i complessi di assemblaggio per il rilascio dei virioni. Un’altra strategia emergente è il drug-repurposing (riposizionamento dei farmaci) ovvero l’insieme delle analisi volte a stabilire se un farmaco già noto possa essere utilizzato per il trattamento di sintomatologie diverse da quelle descritte in etichetta. Sempre più promettente risulta essere l’approccio terapeutico basato sugli acidi nucleici che comprende l’utilizzo delle sequenze di guida esterne (EGS)-RNasi, delle nucleasi effettrici simili ad attivatori di trascrizione (TALEN) e del sistema CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) attraverso la progettazione di una specifica sequenza di DNA o RNA che prende di mira i geni essenziali per la crescita virale. Inoltre l’immunoterapia con cellule T adottiva (ACT) è stata utilizzata sperimentalmente per combattere ceppi di HCMV farmacoresistenti e le infezioni da HCMV nei riceventi SOT e HSCT. In conclusione è importante quindi sottolineare che nella scelta della strategia o del farmaco antivirale da utilizzare è necessario considerare non solo i relativi benefici, ma anche i relativi profili di sicurezza. Infine sono in via di sviluppo e di studio possibili vaccini candidati alla prevenzione di HCMV.