La produzione di trappole extracellulari dei neutrofili nell’evoluzione metastatica della neoplasia mammaria

La produzione di trappole extracellulari di neutrofili (NETs), processo noto come NETosi, è un meccanismo importante nella risposta immunitaria dell’organismo. Le NETs sono anche state associate alla progressione della patologia neoplastica, in particolare della neoplasia mammaria. Le NETs, infatti, sono in grado di stimolare la crescita tumorale primaria e la formazione di metastasi, di danneggiare l’endotelio vascolare e di attivare le piastrine, portando a tromboembolismo venoso (TEV). Le cellule tumorali producono l’interleuchina 8 (IL-8), una citochina pro-infiammatoria in grado di richiamare neutrofili al sito del tumore e di stimolare la produzione di NETs da parte di essi. Cai e colleghi hanno dimostrato come la produzione di NETs nei tessuti tumorali mammari sia proporzionale alla concentrazione di IL-8 e come le NETs giochino un ruolo fondamentale nell’origine delle metastasi in questa patologia. Studiando le vie di segnalazione coinvolte in questo processo, si è notato come le NETs promuovano la migrazione delle cellule tumorali attraverso le vie di segnalazione AKT e STAT3, le cui proteine risultano maggiormente fosforilate nelle cellule tumorali. Lo sviluppo di metastasi è associato a un programma cellulare, la transizione da fenotipo epiteliale a fenotipo mesenchimale (EMT), che determina la perdita di marcatori epiteliali da parte delle cellule e l’acquisizione di marcatori caratteristici del fenotipo mesenchimale. Le NETs sono in grado di attivare questo processo, stimolando, come dimostrato da Martins-Cardoso e colleghi, la diminuzione dei livelli di E-caderina, un marcatore del fenotipo epiteliale, e l’aumento di fibronectina e N-caderina, entrambi associati al fenotipo mesenchimale. Queste variazioni nel pattern di espressione delle cellule sono determinate dall’attivazione della via canonica di Wnt. Lo studio di molecole in grado di bloccare l’attività di NETosi dei neutrofili nei tessuti tumorali, per inibire la proliferazione delle cellule tumorali e lo sviluppo di metastasi, è agli inizi. Tra le possibili strade che possono essere prese in considerazione, sono rilevanti il trattamento con DNasi, l’inibizione di molecole coinvolte nel processo di NETosi o l’impiego di farmaci già approvati per la cura di altre patologie, che possono essere utilizzati off-label. Da uno studio di Zeng e colleghi, è emerso come il kaempferolo sia una molecola in grado di inibire la crescita tumorale, inibendo la formazione di NETs, sia in modelli in vitro che in vivo, agendo sulla via di segnalazione ROS-PAD4. Gli attuali sforzi di ricerca si concentrano, oltre che sullo sviluppo di terapie mirate, sull’individuazione di marker in grado di indicare con precisione i livelli di NETs nei pazienti oncologici, per poter utilizzare le NETs come indicatori di pazienti ad alto rischio di tromboembolismo venoso (TEV) o metastasi.