Liver transplantation is an important therapeutic option for selected congenital metabolic diseases and it should be considered as a particular model of enzyme therapy, aimed at obtaining a new and efficient clearance of toxic metabolites. In recent years, the surgery has been proposed to treat an increasing number of metabolic diseases, currently accounting for about 10-50% of the total indications for transplantation in children, with an overall survival rate of young transplanted patients exceeding 80% at 10 years. The main purpose of this study is to define the indication and the timing of performing liver transplantation in both diseases of amino acid catabolism and diseases of accumulation of complex molecules, such as glycogenosis, since as to date there are no univocal recommendations in the literature. This retrospective, prospective observational study examines 19 pediatric patients suffering from hereditary metabolic diseases and undergoing liver transplantation between 2003 and 2021. These patients are followed at the Regional Reference Centre for Hereditary Metabolic Diseases and the Pediatric Hepatology Centre of the Regina Margherita Hospital and the Liver Transplantation Centre of the Molinette Hospital, clinical facilities belonging to the Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza of Turin. For each of them, the characteristics of the clinical onset of the disease, the metabolic phenotype, the genotype, the pre- and post-transplant clinical-metabolic outcome and the liver histology were analysed. In our experience, early liver transplantation has proved to be an effective therapeutic approach. The outcomes of this study, which is the result of long-term follow-up, clearly show that patients with hereditary metabolic diseases who were preventively transplanted no longer suffered from decompensation. Enzyme replacement by transplantation had a significant and favorable impact over time on neuropsychomotor development and has allowed to abolish dietary restrictions with a rapid normalisation of auxological parameters and a marked amelioration in quality of life. As far as the histological aspect is concerned, the analysis of native livers has shown that even in urea cycle defects (CPS1, OTC, ASS1, ASL) and in glycogenosis types I and III, contrary to what is reported in the literature, the probability of the onset of fibro-cirrhotic hepatopathy is real already at the onset of the disease. Where established surgical and medical experience exists, early liver transplantation can therefore be considered as an option to prevent complications of the treated metabolic disease. In particular, in all patients suffering from hereditary diseases of amino acid catabolism, such as urea cycle defects, leucinosis and organic acidosis, the immediate indication for liver transplantation should be given on the basis of the earliness and severity of the clinical onset of the disease. In the other group of hereditary metabolic diseases, such as glycogenosis, latosterolosis and tyrosinemia, transplantation at an early stage is also necessary to counteract the onset of hepatic structural damage and subsequent cirrhotic evolution.
Il trapianto di fegato rappresenta un’opzione terapeutica rilevante per alcune malattie congenite del metabolismo ed è da considerarsi a tutti gli effetti come un modello particolare di terapia enzimatica, finalizzato all’ottenimento di una nuova ed efficiente capacità di clearance plasmatica e tissutale dei metaboliti tossici. Negli ultimi anni l’intervento è stato proposto per un numero sempre maggiore di malattie metaboliche, che attualmente rappresentano circa il 10-50% delle indicazioni totali al trapianto in età pediatrica, con una sopravvivenza complessiva dei piccoli pazienti trapiantati che supera l'80% a 10 anni. L’obiettivo principale di questo studio è la definizione dell’indicazione e del timing dell’esecuzione del trapianto di fegato sia nelle malattie del catabolismo amminoacidico sia nelle malattie da accumulo di molecole complesse, come le glicogenosi, in quanto ad oggi non esistono in letteratura raccomandazioni univoche. Questo studio osservazionale retrospettivo e prospettico prende in esame 19 pazienti pediatrici affetti da malattie metaboliche ereditarie e sottoposti a trapianto epatico tra il 2003 e il 2021. Questi pazienti sono seguiti presso il Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Metaboliche Ereditarie e il Centro di Epatologia Pediatrica dell’Ospedale Regina Margherita e il Centro Trapianto di Fegato dell’Ospedale Molinette, strutture cliniche che afferiscono alla Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino. Per ciascuno di essi sono stati analizzati le caratteristiche dell’esordio clinico di malattia, il fenotipo metabolico, il genotipo, l’outcome clinico-metabolico pre e post trapianto e l’istologia epatica. Nella nostra esperienza, il trapianto di fegato effettuato in epoca precoce si è dimostrato un approccio terapeutico efficace. Dai risultati di questo studio, frutto di follow up anche a lungo termine, emerge chiaramente che, nei pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie e trapiantati in ottica preventiva, non si sono più verificati episodi di scompenso. La sostituzione enzimatica effettuata mediante trapianto ha avuto nel tempo un impatto significativo e favorevole sullo sviluppo neuropsicomotorio e ha reso possibile l’abolizione delle restrizioni dietetiche con una rapida normalizzazione dei parametri auxologici ed un netto incremento della qualità di vita. Per quanto riguarda l’aspetto istologico, l’analisi dei fegati nativi ha dimostrato che anche nei difetti del ciclo dell’urea (CPS1, OTC, ASS1, ASL) e nelle glicogenosi di tipo I e III, diversamente da quanto riportato in letteratura, la probabilità di insorgenza di un’epatopatia fibro-cirrotica sia reale già all’esordio della malattia. Ove sussistano esperienze chirurgiche e mediche consolidate, il trapianto di fegato precoce può quindi essere considerato in elezione nell’ottica di prevenire le complicanze della patologia metabolica trattata. In particolare, in tutti i pazienti affetti da malattie ereditarie del catabolismo amminoacidico, come i difetti del ciclo dell’urea, la leucinosi e le acidosi organiche, l’immediata indicazione al trapianto di fegato deve essere posta sulla base della precocità e della gravità dell’esordio clinico di malattia. Nell’altro gruppo di patologie metaboliche ereditarie, quali la glicogenosi, la latosterolosi e la tirosinemia, la procedura trapiantologica in epoca precoce si rende invece necessaria anche per contrastare l’instaurazione del danno epatico.
IL RUOLO DEL TRAPIANTO DI FEGATO NELLE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE AD ESORDIO PRECOCE
GASCO, MICHELA
2020/2021
Abstract
Il trapianto di fegato rappresenta un’opzione terapeutica rilevante per alcune malattie congenite del metabolismo ed è da considerarsi a tutti gli effetti come un modello particolare di terapia enzimatica, finalizzato all’ottenimento di una nuova ed efficiente capacità di clearance plasmatica e tissutale dei metaboliti tossici. Negli ultimi anni l’intervento è stato proposto per un numero sempre maggiore di malattie metaboliche, che attualmente rappresentano circa il 10-50% delle indicazioni totali al trapianto in età pediatrica, con una sopravvivenza complessiva dei piccoli pazienti trapiantati che supera l'80% a 10 anni. L’obiettivo principale di questo studio è la definizione dell’indicazione e del timing dell’esecuzione del trapianto di fegato sia nelle malattie del catabolismo amminoacidico sia nelle malattie da accumulo di molecole complesse, come le glicogenosi, in quanto ad oggi non esistono in letteratura raccomandazioni univoche. Questo studio osservazionale retrospettivo e prospettico prende in esame 19 pazienti pediatrici affetti da malattie metaboliche ereditarie e sottoposti a trapianto epatico tra il 2003 e il 2021. Questi pazienti sono seguiti presso il Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Metaboliche Ereditarie e il Centro di Epatologia Pediatrica dell’Ospedale Regina Margherita e il Centro Trapianto di Fegato dell’Ospedale Molinette, strutture cliniche che afferiscono alla Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino. Per ciascuno di essi sono stati analizzati le caratteristiche dell’esordio clinico di malattia, il fenotipo metabolico, il genotipo, l’outcome clinico-metabolico pre e post trapianto e l’istologia epatica. Nella nostra esperienza, il trapianto di fegato effettuato in epoca precoce si è dimostrato un approccio terapeutico efficace. Dai risultati di questo studio, frutto di follow up anche a lungo termine, emerge chiaramente che, nei pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie e trapiantati in ottica preventiva, non si sono più verificati episodi di scompenso. La sostituzione enzimatica effettuata mediante trapianto ha avuto nel tempo un impatto significativo e favorevole sullo sviluppo neuropsicomotorio e ha reso possibile l’abolizione delle restrizioni dietetiche con una rapida normalizzazione dei parametri auxologici ed un netto incremento della qualità di vita. Per quanto riguarda l’aspetto istologico, l’analisi dei fegati nativi ha dimostrato che anche nei difetti del ciclo dell’urea (CPS1, OTC, ASS1, ASL) e nelle glicogenosi di tipo I e III, diversamente da quanto riportato in letteratura, la probabilità di insorgenza di un’epatopatia fibro-cirrotica sia reale già all’esordio della malattia. Ove sussistano esperienze chirurgiche e mediche consolidate, il trapianto di fegato precoce può quindi essere considerato in elezione nell’ottica di prevenire le complicanze della patologia metabolica trattata. In particolare, in tutti i pazienti affetti da malattie ereditarie del catabolismo amminoacidico, come i difetti del ciclo dell’urea, la leucinosi e le acidosi organiche, l’immediata indicazione al trapianto di fegato deve essere posta sulla base della precocità e della gravità dell’esordio clinico di malattia. Nell’altro gruppo di patologie metaboliche ereditarie, quali la glicogenosi, la latosterolosi e la tirosinemia, la procedura trapiantologica in epoca precoce si rende invece necessaria anche per contrastare l’instaurazione del danno epatico.| File | Dimensione | Formato | |
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