Fattori predittivi di outcome clinico della stimolazione cerebrale profonda nella Malattia di Parkinson: dalla pratica clinica attuale alle prospettive future.

BACKGROUND. Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus (STN-DBS) has shown the ability to control symptoms in carefully selected Parkinson’s patients who respond sub-optimally to oral therapy. Notwithstanding, efficacy varies greatly across individuals, with some patients experiencing modest improvement after the neurosurgical treatment. AIM. The study had two objectives. First, we identified possible clinical and demografic predictors of sub-optimal efficacy of STN-DBS in controlling symptoms. Second, we exploited the newest neuroimaging techniques to identify best-performing stimulation setting in each patient. METHODS. We selected a cohort of 147 patients. We used the UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) to track motor activity in daily life, motor function, daily amount of time with dyskinesias, and daily amount of time with motor fluctuations. We compared data before STN-DBS surgery, and at one year follow-up, to assess improvement in motor symptoms. We associated the outcome at follow-up with various demografic (age, sex, disease duration), clinical (levodopa equivalent daily dose, clinical response to levodopa, axial symptoms) and neuropsicological predictors, using a multivariate regression. We used neuroimaging techniques that merge pre-surgery brain T1 and T2- weighted MRI imaging with post-surgery TC. We used the algorithm developed by the software LeadDBS® to elaborate a patient-specific anatomical atlas, to identify the actual position of the electrodes in the target, and to estimate the volume of tissue activated (VTA) by the stimulation. The model allowed us to explain some side effects, by overlapping the VTA with some cerebral structures, e.g. the internal capsula. RESULTS. We found a strong and statistically significant association between response to Levodopa treatment at the baseline (in terms of control of motor symptoms) and the general performance of STN-DBS on motor symptoms (p 0.04), and daily amount of time with motor fluctuations (p 0.01). At the same time, a lower burden of pre-operatory axial symptoms was associated with a better outcome in daily time with motor fluctuations (p 0.02). We found no association between efficacy of STN-DBS and the remaining predictors considered, in line with previous findings. The second part of our work showed that the employed neuroimaging techniques can reliably identify, after surgery, the best stimulation setting for the single patient, considering both side effects and benefits. CONCLUSIONS. Our observational study identified symptoms severity and response to oral Levodopa as possible predictors of STN-DBS efficacy. As such, they should be thoroughly evaluated when assessing patient eligibility to STN-DBS. After surgery, neuroimaging techniques can then be used to optimize STN-DBS performance while minimizing side effects.

INTRODUZIONE. La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (STN-DBS) è un’opzione terapeutica di comprovata efficacia nella MP in controllo subottimale, allorquando vengano soddisfatti precisi criteri di selezione dei pazienti. Nonostante il diffuso utilizzo di tale metodica, una certa percentuale di pazienti può avere uno scarso beneficio dopo l’intervento neurochirurgico. OBIETTIVI. Lo studio ha due obiettivi. In primis, abbiamo identificato dei possibili predittori clinici o demografici di esito subottimale della STN-DBS e ne abbiamo valutato l’influenza specifica su diversi outcome clinici. In seconda istanza, si illustrano le basi di un recente modello di neuroimaging per prevedere i setting di stimolazione post-operatori più efficaci nel singolo paziente. METODI. Abbiamo selezionato 147 pazienti, che sono stati valutati attraverso la scala UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) sui sintomi relativi alle attività motorie di vita quotidiana, al funzionamento motorio, al tempo trascorso con discinesie e al tempo trascorso in fase off prima dell’intervento e ad un follow-up medio di un anno. I dati sono stati correlati tramite una analisi di regressione multivariata ad una serie di fattori demografici (sesso, età, durata di malattia), clinici (dose equivalente di levodopa giornaliera, risposta alla terapia dopaminergica, sintomi assiali) e neuropsicologici. È stato in seguito allestito un set-up di analisi di imaging avanzato, tramite un software (LeadDBS®) dedicato che prevede la coregistrazione di immagini encefaliche di risonanza magnetica pesate in T2 e T1 (pre-intervento) con quelle ottenute mediante tomografia computerizzata dopo impianto degli elettrodi di stimolazione (post intervento). Tale algoritmo consente di costruire un atlante anatomico dettagliato, che permette di individuare con un alto grado di precisione la posizione dei contatti attivi all’interno del STN e di stimare il volume di tessuto attivato (VTA) tramite stimolazione. Mediante normalizzazione delle immagini, è inoltre possibile stimare i rapporti anatomici tra VTA e altre strutture cerebrali (e.g. capsula interna), la cui stimolazione può spiegare alcuni effetti indesiderati, sia motori che non motori. RISULTATI. I modelli da noi allestiti hanno permesso di dimostrare una associazione statisticamente significativa fra la risposta alla terapia dopaminergica al baseline e l’efficacia della STN-DBS a livello di cambiamento di punteggio del funzionamento motorio (p 0.04) e sul tempo quotidiano passato in fase off (p 0.01), e fra un basso carico di sintomi assiali e tempo trascorso in fase off (p 0.02). Le altre associazioni non sono risultate statisticamente significative. Il set-up di neuroimaging, inoltre, ha permesso di valutare la precisione e l’affidabilità del modello per stimare il posizionamento degli elettrodi all’interno del target subtalamico, la capacità di prevedere l’efficacia della stimolazione e gli effetti collaterali della stessa tramite la sovrapposizione della VTA con le specifiche strutture anatomiche circostanti al target. CONCLUSIONI. Il nostro studio osservazionale ha identificato che la severità dei sintomi assiali e la risposta alla Levodopa orale sono possibili predittori dell’efficacia della STN-DBS. Pertanto, si dovrebbe procedere ad una attenta valutazione di questi fattori in fase di selezione alla chirurgia. Inoltre, specifiche tecniche di neuroimaging possono essere utilizzate per pianificare la procedura di impianto degli elettrodi, ottimizzare l’efficacia della stimolazione e minimizzare gli effetti collaterali.