Ottimizzazione di protocolli sintetici e purificativi a base di SeO2 per l’ossidazione dello squalene

Drug delivery nanostystems to the site of interest are of great importance in the development of more effective therapeutic treatments. In addition to the delivery of the drug, these systems also help to reduce its degradation, thus increasing its half-life and reducing side effects. Some lipids are particularly interesting, as in addition to their non-toxic nature, show a great ability to form vesicles that can then easily fuse with the cell membrane. Among these emerges squalene, a triterpene involved in the metabolism of steroids, which shows antioxidant properties for which it is used as a dermoprotectant and as a protective agent against several carcinogenic substances. In addition to uses related to its antioxidant properties, squalene has been widely studied for the delivery of drugs, thanks to its ability to self-aggregate forming stable nanosystems. The active ingredient can be incorporated within the nanosystem, or it can be directly linked to the squalene chain that will giving a nanoaggregate. The nanoconstruct containing the drug (in either form) prolongs the release of the drug over time, improves its permeability through the skin, mitigates its undesirable effects. Squalene drug conjugation is the currently preferred route for drug delivery, mainly because of the greater loading capacity and better control of release that is observed compared to simple incorporation. Numerous studies have been directed to the realization of squalene nanosystems as carriers in the transport of anticancer drugs, such as gemcitabine. However, the conjugation of a drug with squalene requires the insertion on its chain of a suitable functional group, able to bind to the different reactive groups of the various active ingredients. The syntheses available today that are effective in transforming squalene into one of its alcoholic, carbonyl or carboxyl derivatives, involve multiple steps and result in low yields and poor selectivity. Less studied are the reactions involving the double bond transforming it in a single step into the desired functional group; among these, those involving intermediates generated by pericyclic ene-reaction type reactions are particularly noteworthy. Transformations promoted by oxoammonium derivatives of the 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical (TEMPO) or selenium dioxide (SeO2) fall into this category and, especially the latter, shows all the prerequisites to be applied on a complex substrate such as squalene. Numerous studies have been conducted on SeO2-based regioselective oxidation of olefinic or terpenic substances, but its application to complex substrates such as squalene has not been sufficiently investigated. Based on previous experiences, an in-depth study of the double bond oxidation reaction to allyl alcohol was designed and carried out, evaluating its kinetics under different conditions, and characterizing the desired product (mono-oxylated derivative), as well as some of the by-products obtained. The calculated yields on the mono-oxydrylated allyl alcohol are greater than those obtained in previous studies, and the deeper understanding of the reaction points to further future optimization.

I nanosistemi atti alla veicolazione di principi attivi sul sito di interesse sono di grande importanza nello sviluppo di trattamenti terapeutici più efficaci. Oltre alla veicolazione del principio attivo, tali sistemi contribuiscono anche a ridurne la sua degradazione, prolungandone così l’emivita e riducendo gli effetti collaterali. Alcuni lipidi risultano particolarmente interessanti in questo ambito, in quanto oltre alla loro natura non tossica, mostrano una spiccata capacità di formare vescicole in grado poi di fondersi facilmente con la membrana cellulare. Tra questi emerge lo squalene, un triterpene coinvolto nel metabolismo degli steroidi, che manifesta proprietà antiossidanti per le quali viene impiegato come dermoprotettore e come agente protettivo nei confronti di diverse sostante carcinogeniche. Oltre agli usi legati alle sue proprietà antiossidanti, lo squalene è stato ampiamente studiato per la veicolazione di farmaci, grazie alla sua capacità di autoaggregarsi formando nano-sistemi stabili. Il principio attivo può venire inglobato all’interno del nanosistema, oppure può essere direttamente legato alla catena squalenica che poi darà origine al nanoaggregato. Il nanocostrutto contenete il farmaco (in una o nell’altra forma) prolunga nel tempo il rilascio del principio attivo, migliora la sua permeabilità attraverso la pelle, mitiga i suoi effetti indesiderati. La coniugazione farmaco squalene è la via attualmente preferita per la veicolazione del farmaco, soprattutto per la maggiore capacità di loading e il migliore controllo del rilascio che si osserva rispetto alla semplice inglobazione. Numerosi studi sono stati rivolti alla realizzazione di nanosistemi squalenici quali carrier nel trasporto di antitumorali, come ad esempio la gemcitabina. Tuttavia, la coniugazione di un farmaco con lo squalene richiede l’inserimento sulla sua catena di un adeguato gruppo funzionale, in grado di legarsi ai diversi gruppi reattivi dei vari principi attivi. Le sintesi oggi disponibili ed efficaci nel trasformare lo squalene in un suo derivato alcolico, carbonilico o carbossilico, prevedono più passaggi e comportano basse rese e scarsa selettività. Meno studiate sono le reazioni che coinvolgono il doppio legame trasformandolo in un solo passaggio nel gruppo funzionale desiderato; tra queste, sono particolarmente degne di nota quelle che coinvolgono intermedi generati da reazioni pericicliche tipo ene-reazione. Le trasformazioni promosse da oxoammonio derivati del 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilossi radicale (TEMPO) o dal biossido di selenio (SeO2) rientrano in questa categoria e, soprattutto l’ultima, mostra tutti i presupposti per poter essere applicata su un substrato complesso come lo squalene. Sono stati condotti numerosi studi sull’ossidazione regioselettiva a base di SeO2 di sostante olefiniche o terpeniche, ma la sua applicazione a substrati complessi come lo squalene non è stata sufficientemente approfondita. Sulla base delle precedenti esperienze si è progettato e realizzato un approfondito studio della reazione di ossidazione del doppio legame ad alcol allilico, valutandone la cinetica in diverse condizioni e caratterizzando il prodotto desiderato (derivato mono-ossidrilato), così come alcuni dei sottoprodotti ottenuti. Le rese calcolate sull’alcol allilico mono-ossidrilato sono maggiori di quelle ottenute in precedenti studi e la più approfondita comprensione della reazione ne prospetta una ulteriore futura ottimizzazione.