Chirurgia guidata da fluorescenza con 5-ALA e fluoresceina sodica nei gliomi di alto grado: un'analisi retrospettiva monocentrica

Background: Fluorescence-guided surgery has been shown to improve overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and extent of resection (EOR) in patients undergoing surgery for high-grade glioma. Currently, the two main fluorophores used are 5-ALA and SF. Objectives: The aim of this study is to evaluate the impact of 5-ALA and SF, both as monotherapy and in combination, on the outcomes of patients with high-grade glioma, leveraging the experience of a single center with a large case series for retrospective analysis. Methods: 700 patients with histologically confirmed diagnosis of adult-type diffuse glioma grade 3-4 (according to the WHO 2016 and 2021 classifications) who underwent surgery between 2015 and 2023 at “Città della Salute e della Scienza” Molinette Hospital in Turin were selected. Surgery was performed under general anesthesia with administration of 5-ALA (20 mg/kg), SF (3 mg/kg), or both. Subsequently, a retrospective analysis of clinical, radiological, histological, and molecular parameters was conducted. Data were compared by stratifying the population into three subgroups: SF, 5-ALA, and SF+5-ALA. Results: Histological analysis identified 533 GBMs, 104 astrocytomas, 53 oligodendrogliomas, and 10 gliomas not otherwise specified. Of these, 388 were treated with SF alone, 228 with 5-ALA alone, and 134 with SF+5-ALA. A statistically significant difference in mean OS was observed: 14.0 months for SF, 17.7 months for 5-ALA, and 23.0 months for SF+5-ALA (p-uni=0.005 and p-multi=0.045). There was a statistically significant association with postoperative KPS (p<0.0012): KPS<70 was observed in 140/338 patients (41%) with SF, 65/228 (29%) with 5-ALA, and 34/134 (25%) with SF+5-ALA. Similarly, a statistically significant association (p<0.0012) with new-onset postoperative neurological deficits was observed: deficits occurred in 78/338 patients (23%) with SF, 6/228 (3%) with 5-ALA, and 34/134 (25%) with SF+5-ALA. Finally the mean operative time showed statistically significant differences (p<0.001): 196 minutes for SF, 224 minutes for 5-ALA, and 218 minutes for SF+5-ALA. Discussion: The results of this study demonstrate a survival advantage for SF+5-ALA compared to SF and 5-ALA alone. Additionally, 5-ALA appears to reduce the incidence of postoperative deficits more effectively as a monotherapy than in combination with SF (the latter shows a postoperative deficit profile very similar to SF monotherapy, without significant differences in KPS compared to 5-ALA alone, probably due to less severe alterations compared to those caused by SF alone). However, considering the OS benefit provided by the co-administration of both fluorophores, the superiority of SF+5-ALA is also suggested in this context. Finally, reducing operative time by administering only SF could be beneficial for minimizing infectious and anesthetic risks; however, it does not seem advisable to forgo the positive effects of 5-ALA for these reasons alone, again advocating for the co-administration of SF+5-ALA. Conclusions: SF+5-ALA-guided surgery appears to offer advantages in terms of survival and postoperative complications compared to the use of individual fluorophores alone. However, given the retrospective nature and several selection biases of this analysis, these conclusions require further investigation, preferably through prospective studies, to confirm them with a higher level of evidence.

Background: La chirurgia guidata da fluorescenza ha dimostrato di migliorare OS, PFS ed EOR nei pazienti operati per glioma di alto grado. Attualmente, i due principali fluorofori utilizzati sono 5-ALA e SF. Obiettivi: Lo scopo di questo studio è valutare l'impatto di 5-ALA e SF, sia in monosomministrazione che in combinazione, sull’outcome dei pazienti con glioma di alto grado, sfruttando l'esperienza di un singolo centro con un'ampia casistica da analizzare retrospettivamente. Metodi: Sono stati selezionati 700 pazienti con diagnosi istologicamente confermata di glioma diffuso dell'adulto di grado 3-4 (secondo la classificazione WHO 2016 e 2021) operati tra il 2015 e il 2023 presso “Città della Salute e della Scienza” Ospedale Molinette di Torino. La chirurgia è stata eseguita in anestesia generale con somministrazione di 5-ALA (20 mg/Kg), SF (3 mg/Kg) o entrambi. Successivamente è stata condotta un'analisi retrospettiva di parametri clinici, radiologici, istologici e molecolari. I dati sono stati confrontati stratificando la popolazione in tre sottogruppi: SF, 5-ALA e SF+5-ALA. Risultati: L'analisi istologica ha identificato 533 GBM, 104 astrocitomi, 53 oligodendrogliomi e 10 neoplasie gliali non altrimenti specificate. Di questi, 388 sono stati trattati con solo SF, 228 con solo 5-ALA e 134 con SF+5-ALA. Si è osservata una differenza statisticamente significativa nell'OS media: 14,0 mesi per SF, 17,7 mesi per 5-ALA e 23,0 mesi per SF+5-ALA (p-uni=0,005 e p-multi=0,045). È stata rilevata un’associazione statisticamente significativa con il KPS postoperatorio (p<0,0012): valori di KPS<70 sono stati osservati in 140/338 pazienti (41%) con SF, 65/228 (29%) con 5-ALA e 34/134 (25%) con SF+5-ALA. Analogamente è stata osservata un’associazione statisticamente significativa (p<0,0012) con i deficit neurologici postoperatori di nuova insorgenza: si sono verificati deficit in 78/338 pazienti (23%) con SF, 6/228 (3%) con 5-ALA e 34/134 (25%) con SF+5-ALA. Infine anche il tempo operatorio medio ha mostrato differenze statisticamente significative (p<0,001): 196 minuti per SF, 224 minuti per 5-ALA e 218 minuti per SF+5-ALA. Discussione: I risultati raggiunti in questo studio mostrano un vantaggio in termini di sopravvivenza media di SF+5-ALA rispetto a SF e 5-ALA in monosomministrazione. Inoltre 5-ALA sembra avere un ruolo nel ridurre l’incidenza di deficit postoperatori, più in monosomministrazione che in doppia fluorescenza (la seconda presenta una percentuale di deficit postoperatori molto simile a SF in monosomministrazione, senza però presentare grosse differenze in termini di KPS rispetto al solo 5-ALA, probabilmente per una minore gravità di tali alterazioni rispetto a quelle causate dalla sola SF). Tuttavia considerando il vantaggio fornito dalla cosomministrazione dei due fluorofori in termini di OS è ipotizzabile anche in questo caso una superiorità di SF+5-ALA. Infine ridurre la durata del tempo operatorio somministrando soltanto SF potrebbe essere utile per contenere il rischio infettivo ed anestesiologico; in ogni caso non sembra essere consigliabile privarsi degli effetti positivi del 5-ALA solamente per tali ragioni, propendendo anche in questo caso per la cosomministrazione SF+5-ALA. Conclusioni: la chirurgia guidata da SF+5-ALA sembra fornire vantaggi in termini di sopravvivenza e di complicanze postoperatorie rispetto ai singoli fluorofori in monosomministrazione. Tuttavia, data la natura retrospettiva ed una serie di selection bias di questa analisi, tali conclusioni necessiterebbero di ulteriori approfondimenti, possibilmente attraverso studi di natura prospettica, che possano confermarle con un livello di evidenza maggiore.