Identificazione del cut-off di cortisolemia basale del mattino quale predittore di risposta del cortisolo al test ACTH a bassa dose (1 µg) nella diagnosi di ipocorticosurrenalismo centrale

Abstract Introduction: A normal functioning hypothalamic-pituitary-adrenal axis is essential for normal health and life expectancy. It is important to diagnose adrenal insufficiency because failure to recognize this condition or its delayed treatment can result in adrenal crises and death. However, making a diagnosis of central adrenal insufficiency can be challenging, due to its often nonspecific and insidious clinical presentation. According to guidelines, a morning serum cortisol level < 30 µg/L is diagnostic for central adrenal insufficiency while values > 150 µg/L exclude the deficit; values between 30 and 150 µg/L require stimulation tests. However, it should be emphasized that the scientific evidence leading to these cut-offs is limited, and, to date, there are no reliable data on which morning serum cortisol value is able to predict the response to low dose ACTH test (1 µg). Objective: The aim of this study was to detect the morning serum cortisol cut-off that identifies with the best specificity (SP) those patients not to submit to stimulation test because certainly affected by central adrenal insufficiency or, conversely, that identifies with the best sensitivity (SE) patients not to submit to provocative test because certainly healthy. Methods: We performed a retrospective analysis of 314 (165 M, 149 F) patients with history of pituitary disease, aged 59.3 [19.4] (median [IQR]) years old. Based on the cortisol response to low dose ACTH test, patients were divided into affected by central hypoadrenalism (cortisol peak ≤ 180 µg/L; 145 patients) and patients with preserved adrenocortical function (cortisol peak > 180 µg/L; 169 patients). The best morning serum cortisol cut-off values, in terms of sensitivity and specificity, were determined using R.O.C. curve analysis. Results: The morning serum cortisol cut-off which couples the best SE and the best SP was ≤ 102 µg/L (SE 66.9%, SP 82.8%). The cut-off of morning serum cortisol able to better predict a deficient response to 1 μg ACTH test was ≤ 78 μg/L (SE 38.6%, SP 95.9%), while a value > 143.2 μg/L was able to better predict a normal response to the ACTH 1 μg test (SE 95.2%, SP 30.8%). Conclusions: The data of this study identify as morning serum cortisol cut-off able to better predict the presence of central adrenal insufficiency a value ≤ 78 μg/L, while a morning serum cortisol level > 143.2 μg/L excludes adrenal insufficiency. The application of these cut-off significantly decreases the number of provocative tests performed in order to confirm or exclude central adrenal insufficiency.

Abstract Introduzione: Un asse ipotalamo-ipofisi-surrene normo-funzionante è essenziale per il mantenimento di un normale stato di salute e per l’aspettativa di vita. Eseguire una corretta diagnosi di insufficienza surrenalica è fondamentale, in quanto il mancato riconoscimento di tale condizione o il suo ritardato trattamento può esitare in crisi surrenaliche ed essere fatale. La diagnosi, tuttavia, può essere complessa, se si considera che la presentazione clinica dell’insufficienza surrenalica, soprattutto nella sua forma centrale, è spesso aspecifica e insidiosa. Secondo le linee guida per la diagnosi di ipocorticosurrenalismo centrale, un cortisolo del mattino < 30 µg/L è diagnostico per tale condizione mentre valori > 150 µg/L escludono il deficit; valori compresi tra 30 e 150 µg/L impongono l’esecuzione di un test di stimolo. Tuttavia, per ammissione delle stesse linee guida, i dati che hanno portato all’identificazione di tali cut-off hanno scarsa evidenza scientifica e, ad oggi, non disponiamo di dati certi su quale valore di cortisolo del mattino sia in grado di predire la risposta al test ACTH a bassa dose (1 µg). Obiettivo: Scopo di questo studio è stato quello di individuare il cut-off di cortisolo del mattino che identificasse con la migliore specificità (SP) quei pazienti da non sottoporre al test di stimolo perché sicuramente affetti da ipocorticosurrenalismo centrale o, al contrario, che identificasse con la migliore sensibilità (SE) quei pazienti da non sottoporre al test di stimolo perché certamente sani. Metodi: Sono stati studiati retrospettivamente 314 pazienti (165 M, 149 F) affetti da patologia ipotalamo-ipofisaria e di età (mediana [IQR]) 59.3 [19.4] anni. Sulla base della risposta del cortisolo al test ACTH a bassa dose, i pazienti sono stati suddivisi in affetti da ipocorticosurrenalismo centrale (picco del cortisolo ≤ 180 µg/L; 145 pazienti) e in pazienti con funzionalità corticosurrenalica conservata (picco del cortisolo > 180 µg/L; 169 pazienti). I migliori cut-off di cortisolemia del mattino, in termini di sensibilità e specificità, sono stati identificati mediante l’analisi della curva R.O.C. Risultati: Il cut-off di cortisolo del mattino che accoppiava la miglior SE con la miglior SP è risultato essere ≤ 102 µg/L (SE 66.9%, SP 82.8%). Il cut-off di cortisolo del mattino in grado di predire al meglio una risposta deficitaria al test ACTH 1 µg, è risultato essere ≤ 78 μg/L (SE 38.6%, SP 95.9%), mentre un valore > 143.2 μg/L era quello in grado di predire al meglio una normale risposta al test ACTH 1 µg (SE 95.2%, SP 30.8%). Conclusioni: I dati di questo studio identificano quale valore di cortisolo del mattino in grado di meglio predire la presenza di ipocorticosurrenalismo centrale un valore ≤ 78 μg/L, mentre un valore di cortisolo del mattino > 143.2 μg/L permette di escludere la presenza del deficit. L’applicazione di tali cut-off permette di ridurre in maniera significativa il numero di test di stimolo effettuati per confermare od escludere la presenza di un deficit corticosurrenalico.