Implementazione e valutazione critica dei nuovi criteri diagnostici della Sindrome di Beckwith-Wiedemann

Introduction: Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) is a rare congenital disease caused by impaired expression of imprinted genes in the chromosomal region 11p15.5 and it is characterized by high clinical and molecular heterogeneity. In 2018 a Consensus introduced a score based on cardinal and suggestive features for the clinical diagnosis of BWS. Objectives: The study aims at validating the score introduced in 2018 and at identifying new clinical criteria to increase its diagnostic performance. Moreover, we provide a description of the largest series of patients with BWS described so far and a comprehensive study of the (epi) genotype-phenotype correlations. Methods: The study conducted is a multicentre retrospective observational data collection, which included patients with a molecularly confirmed diagnosis of BWS, with a certain clinical diagnosis (clinical score ≥ 4) and with suspected one (clinical score ≥ 2). Positive and negative predictive value, sensitivity, specificity and diagnostic accuracy were assessed for each of the typical BWS clinical features. The diagnostic score was calculated for each patient according to the Consensus, to the systems previously published in the literature and to a novel score that introduces new clinical features that resulted to be particularly accurate in the previous analysis (assisted reproductive technology, twinning, prematurity and postnatal overgrowth). The performance of each scoring system was assessed by analyzing and comparing the corresponding ROC curve. Results: The cohort included 833 patients (443 females and 390 males). The features of BWS with higher diagnostic accuracy were macroglossia, lateralized overgrowth, abdominal wall defects, polyhydramnios, placentomegaly, assisted reproductive technology, twinning, prematurity and postnatal overgrowth. The scores with the best diagnostic performance were the one introduced with the Consensus (AUC = 0.759) and the one proposed in the present study (AUC = 0.773). Lateralized overgrowth was a constant clinical feature in patients with negative molecular analysis who developed tumors and who, before the tumor diagnosis, did not reach the minimum score threshold necessary for the clinical diagnosis of BWS. Discussion: This case series is the largest BWS cohort described so far allowing accurate (epi) genotype-phenotype correlations to be established, especially for the molecular subgroups less common. The size of the cohort allowed to provide the first statistical validation of the clinical diagnostic criteria introduced with the 2018 Consensus. The analysis of the diagnostic accuracy of the clinical features allowed to identify currently underestimated criteria that could increase the performance of the diagnostic clinical score. Finally, our data provide a roust indication for the follow-up and cancer screening of subjects affected by lateralized overgrowth associated or not with a single minor clinical BWS feature.

Introduzione: La sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) è una malattia congenita rara causata da alterata espressione dei geni soggetti ad imprinting nella regione cromosomica 11p15.5 e caratterizzata da elevata eterogeneità clinica e molecolare. Nel 2018 è stato stilato un Consensus che ha introdotto uno score per la diagnosi clinica di BWS, basato su caratteristiche cardinali e suggestive. Obiettivi: Lo studio si propone di validare lo score introdotto nel 2018 e di individuare nuovi criteri clinici per incrementarne la performance diagnostica. Contestualmente si propone la descrizione della più ampia casistica al mondo di pazienti con BWS e lo studio delle correlazioni tra (epi)genotipo e fenotipo. Metodi: L’indagine condotta è uno studio osservazionale retrospettivo multicentrico, in cui sono stati inclusi pazienti con diagnosi di BWS confermata molecolarmente, con diagnosi clinica certa (score clinico ≥ 4) e con diagnosi sospetta (score clinico ≥ 2). Per ciascuna delle caratteristiche cliniche indicative di BWS è stato valutato il valore predittivo positivo e negativo, sensibilità, specificità e accuratezza diagnostica. Per ciascun paziente è stato calcolato lo score diagnostico secondo il Consensus, secondo i sistemi precedentemente pubblicati in letteratura e secondo un sistema inedito che introduce nuove caratteristiche cliniche risultate particolarmente accurate nella precedente analisi (ricorso a fecondazione assistita, gemellarità, prematurità e iperaccrescimento postnatale). La performance di ciascun sistema di score è stata valutata tramite l’analisi della corrispettiva curva ROC. Risultati: La coorte comprende 833 pazienti di cui 443 femmine e 390 maschi. Le caratteristiche della sindrome di BWS con maggior accuratezza diagnostica sono risultate essere macroglossia, iperaccrescimento lateralizzato, difetti della parete addominale, polidramnios, placentomegalia, ricorso a fecondazione assistita, gemellarità, prematurità e iperaccrescimento postnatale. Gli score con miglior performance diagnostica sono risultati essere lo score introdotto con il Consensus (AUC = 0,759) e lo score proposto nel presente studio (AUC = 0,773). L’iperaccrescimento lateralizzato è risultato essere una caratteristica clinica costante nei pazienti affetti da neoplasia con analisi molecolare negativa che prima di sviluppare la neoplasia non raggiungevano la soglia di score minima necessaria per la diagnosi clinica di BWS. Discussione: La casistica in esame costituisce la coorte BWS più numerosa finora analizzata in letteratura scientifica e ha permesso di stabilire un’accurata correlazione tra (epi)genotipo e fenotipo, soprattutto per quei sottogruppi molecolari poco rappresentati. Le dimensioni della coorte hanno consentito di fornire la prima validazione statistica dei criteri di diagnosi clinica introdotti con il Consensus 2018. I risultati dell’analisi sull’accuratezza diagnostica delle caratteristiche cliniche hanno permesso di individuare criteri attualmente sottostimati che potrebbero incrementare la prestazione dello score diagnostico clinico. Infine, i nostri dati forniscono una solida indicazione al follow-up e allo screening oncologico di soggetti affetti da iperaccrescimento lateralizzato più o meno associato ad una singola caratteristica clinica minore.