PROFILO DI EFFICACIA E SICUREZZA DELLA TERAPIA ADIUVANTE NEL MELANOMA RESECATO: RISULTATI A QUATTRO ANNI.

Title: Efficacy and safety of adjuvant therapy in resected melanoma: a four-year analysis. ABSTRACT Background. Melanoma is an aggressive form of skin cancer with an increasing incidence and a variable prognosis, based on the stage at diagnosis. Fortunately, in recent years, the introduction of new therapies has granted a further increase of overall survival, even in the advanced stages. In order to improve the prognosis, patients treated surgically for the primary disease and considered, based on melanoma features, at risk of progression or recurrence are eligible for adjuvant treatment. More specifically, adjuvant therapy represents the standard of care in patients with resected melanoma in stage III-IV. Methods and aims. In this retrospective study conducted at an Italian referral center for melanoma care, we scrutinized the real-world effectiveness and safety of adjuvant therapy for 163 high-risk melanoma patients. Two different treatment were compared: targeted therapy (TT), with dabrafenib plus trametinib, and immunotherapy (IT), with nivolumab or pembrolizumab. Results. At 48 months, both TT and IT approaches yielded comparable outcomes in terms of relapse-free survival (RFS) (TT: 55.6%; IT: 55.4% p=0.532), distant metastasis-free survival (DMFS) (TT: 58.2%%; IT: 59.8%; p=0.761), and overall survival (OS) (TT: 62.4%; IT: 69.5%; p=0.889). A total of 123 patients (75.7%) completed the year-long cycle of adjuvant treatment, while 38 patients stopped earlier due to disease progression or adverse events. Whilst temporary therapy suspension was more common among TT-treated patients compared to IT-treated individuals (68.3% vs. 13.6%, p<0.001), therapy discontinuation due to adverse events occurred at comparable rates in both groups (11.1% vs. 14.8%, respectively, p=0.464). In our investigation, we identified various clinical and histological factors associated with disease recurrence. However, after multivariate analysis, only the number of mitoses (HR: 1.07, 95% CI: 1.01-1.13, p=0.028) and lymphovascular invasion (HR: 2.37, 95% CI: 1.17-4.79, p=0.017) showed a significant impact on the risk of recurrence. Completion lymphadenectomy does not affect RFS, DMFS, and OS. This data aligns with existing literature and clinical observations. This underlines how only some carefully selected patients benefit from such a procedure and, therefore, the use should be limited. Overall, the proportion of BRAF-mutated patients receiving IT stood at 7.4%, notably lower than what was observed in clinical trials, confirming the trend to administer adjuvant TT to this subset of patients in Italy. Conclusions. Despite the limitations linked to the retrospective nature of the investigation, these results confirm the real-world effectiveness and safety of adjuvant regimens. However, they also point out that further efforts, in the field of research, are essential to encourage the precise identification of relapse predictors. In addition, future studies will also need to further assess how RFS improvements can translate into long-term OS benefits.

Candidata: Camilla Brondino, matricola n.891009 Relatore: Chiar.mo Prof. Simone Ribero Titolo tesi: Profilo di efficacia e sicurezza della terapia adiuvante nel melanoma resecato: risultati a quattro anni. ABSTRACT Introduzione. Il melanoma è una forma aggressiva di cancro della pelle con un'incidenza in costante aumento e prognosi variabile, in relazione allo stadio al momento della diagnosi. Fortunatamente, negli ultimi anni, grazie all’introduzione di nuove terapie si è ottenuto un miglioramento della sopravvivenza, anche nelle forme più avanzate di malattia. Al fine di migliorare la prognosi, i pazienti, trattati chirurgicamente per la malattia primitiva e considerati, per le caratteristiche del melanoma, a rischio progressione o recidiva, sono candidabili a trattamenti adiuvanti. Nel dettaglio, la terapia adiuvante rappresenta ad oggi lo standard di cura nei pazienti affetti da melanoma resecato in stadio III-IV. Obiettivi e metodi. In questo studio retrospettivo, condotto presso un centro di riferimento italiano per la cura del melanoma, abbiamo esaminato l'efficacia reale e la sicurezza della terapia adiuvante per 163 pazienti con melanoma ad alto rischio. Le modalità di trattamento analizzate e comparate sono state la terapia target (TT) con dabrafenib + trametinib o l’immunoterapia (IT) con nivolumab o pembrolizumab. Risultati. A 48 mesi, sia gli approcci TT che IT hanno dato risultati comparabili in termini di sopravvivenza libera da ricadute (RFS) (TT: 55.6%; IT: 55.4% p=0.532), sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) (TT: 58.2%; IT: 59.8%; p=0.761), e sopravvivenza complessiva (OS) (TT: 62.4%; IT: 69.5%; p=0.889). Complessivamente, 123 pazienti (75,7%) hanno completato il ciclo, lungo un anno, di trattamento adiuvante, mentre 38 pazienti hanno interrotto la terapia in anticipo a causa di eventi avversi o progressione della malattia. La sospensione della terapia temporanea era più comune tra i pazienti trattati con TT rispetto agli individui trattati con IT (68,3% vs. 13,6%, p<0,001), la sospensione della terapia a causa di eventi avversi si è verificata a tassi comparabili in entrambi i gruppi (11,1% vs. 14,8%, rispettivamente, p=0,464). Nella nostra indagine, abbiamo identificato vari fattori clinici e istologici associati alla recidiva di malattia. Tuttavia, dopo l'analisi multivariata secondo Cox, solo il numero di mitosi (HR: 1.07, 95% CI: 1.01-1.13, p=0.028) e l'invasione linfovascolare (HR: 2.37, 95% CI: 1.17-4.79, p=0.017) hanno mostrato un impatto significativo sul rischio di ricorrenza. La linfoadenectomia di completamento non influisce su RFS, DMFS, e OS. Questo dato si allinea con la letteratura esistente e con le osservazioni cliniche. Questo evidenzia come solo alcuni pazienti attentamente selezionati ottengono beneficio da tale procedura e, dunque, essa dovrebbe essere circoscritta a tali categorie di soggetti. Nel complesso, la percentuale di pazienti mutati in BRAF che ricevevano TI era del 7,4%, notevolmente inferiore a quanto osservato in altri studi clinici, confermando la maggiore tendenza a somministrare TT adiuvante a tale sottogruppo di pazienti in Italia. Conclusioni. Nonostante i limiti legati alla natura retrospettiva dell’indagine, questi risultati confermano l'efficacia real-world e la sicurezza di entrambi i regimi adiuvanti. Tuttavia, evidenziano anche come, nell’ambito della ricerca, siano fondamentali ulteriori sforzi per favorire l'identificazione precisa di predittori di recidiva. Inoltre, i futuri studi dovranno anche valutare ulteriormente come miglioramenti in termini di RFS possano tradursi in effettivi benefici dell’OS sul lungo termine.