Attività radiologica in pazienti con sclerosi multipla trattati con Natalizumab secondo un regime di estensione della dose: uno studio multicentrico italiano

BACKGROUND: Natalizumab is a very effective drug for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS), but its use is burdened by the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), which increases after the 24th administration. For this reason, many studies have been carried out to identify the best strategy in order to minimize both the risk of PML and the relapse or rebound of the disease. Some of these studies have focused on the possibility of continuing with the administration of natalizumab after the 24th infusion, extending the interval between doses from 4 to 6 weeks. OBJECTIVE: To evaluate the non-inferiority of the efficacy of an extended interval dosing (EID) regimen compared with the standard interval dosing (SID) of natalizumab regarding MS magnetic resonance imaging (MRI) activity. METHODS: this is an observational, multicentre, retrospective cohort study, in which 14 Italian centers participated. The study begins with the 24th infusion of natalizumab and continues until loss of follow-up or 2 years after baseline. Patients were grouped in 2 categories according to the mean number of weeks between doses: < 5 weeks, SID; ≥ 5 weeks, EID. Three hundred and sixty patients were enrolled. The median dose interval (MDI) after the 24th infusion was 5 weeks, with a bimodal distribution (4- and 6-week modalities). RESULTS: MRIs of 338 patients were available, 216 patients belonged to the SID group (MDI = 4.4 weeks) and 144 to the EID group (MDI 6 weeks). The risk of developing active MRI lesions is similar in SID and EID groups during 6 and 12 months after the 24th natalizumab infusion. At 6 months the risk is 2.98% (95% CI: 0.56-5, 40) in the SID group and 3.32% (95% CI: 0.00-6.65%) in the EID group [p = 0.88]. At 12 months the risk is 6.65% (95% CI: 3.02-10.29) in the SID group and 5.67% in the EID group (95% CI: 1.76-9.58%) [p = 0.73]. CONCLUSIONS: There is no evidence of a reduced efficacy of natalizumab in an EID setting regarding to MRI activity. This observation confirms previous clinical findings and, together with increasing evidence of a reduced risk of PML associated with an EID regimen, supports the need for a larger randomized trial to assess the need to change the standard natalizumab dosing schedule, in order to improve patient management after the 24th dose of natalizumab.

BACKGROUND: Il natalizumab è un farmaco molto efficace per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR), ma il suo utilizzo è gravato dal rischio di sviluppare la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), rischio che aumenta dopo la ventiquattresima somministrazione. Sono stati effettuati molti studi al fine di individuare la strategia migliore per ridurre al minimo sia il rischio di PML, che la ricaduta o rebound della malattia. Alcuni di questi studi si sono concentrati sulla possibilità di continuare la somministrazione di natalizumab anche dopo la ventiquattresima infusione prolungando l'intervallo tra le dosi, da 4 a 6 settimane. OBIETTIVO: Valutare la non inferiorità dell'efficacia di un regime di dosaggio a intervallo esteso (EID) rispetto al regime di dosaggio a intervallo standard (SID) di natalizumab per quanto riguarda l'attività di risonanza magnetica (RM) nella SMRR. METODI: si tratta di uno studio di coorte osservazionale, multicentrico, retrospettivo, a cui hanno partecipato 14 centri italiani. Lo studio inizia dalla ventiquattresima infusione di natalizumab e continua fino ai 2 anni successivi oppure fino alla perdita del paziente al follow-up. I pazienti sono stati classificati in 2 categorie in base al numero medio di settimane tra le dosi: <5 settimane, SID; ≥ 5 settimane, EID. Sono stati arruolati 360 pazienti. L'intervallo mediano tra le dosi (MDI) dopo la ventiquattresima infusione è stato di 5 settimane, con una distribuzione bimodale (modalità a 4 e 6 settimane). RISULTATI: erano disponibili le RM di 338 pazienti, 216 dei quali appartenevano al gruppo SID (MDI = 4,4 settimane) e 144 al gruppo EID (MDI 6 settimane). Il rischio di sviluppare lesioni attive alla risonanza magnetica nei 6 e 12 mesi successivi alla ventiquattresima infusione di natalizumab è risultato essere simile nei due gruppi. A 6 mesi il rischio è del 2,98% (95% CI: 0,56-5,40) nel gruppo SID e del 3,32% (95% CI: 0,00-6,65 %) nel gruppo EID [p = 0,88]. A 12 mesi il rischio è del 6,65% (95% CI: 3,02-10,29) nel gruppo SID e del 5,67% nel gruppo EID (95% CI: 1,76-9,58%) [p = 0,73]. CONCLUSIONI: non c'è evidenza di una ridotta efficacia per quanto riguarda la somministrazione EID di natalizumab, in termini di attività radiologica di malattia valutata tramite RM. Questa osservazione conferma i risultati clinici precedenti e, insieme alla crescente evidenza di un ridotto rischio di PML associato a un regime EID, supporta la necessità di uno studio randomizzato più ampio per valutare se è opportuno modificare la scheda di dosaggio del natalizumab, al fine di migliorare la gestione dei pazienti dopo la ventiquattresima dose.